Methotrexaat

Werkingsmechanisme

Methotrexaat (MTX) is een foliumzuur-antagonist. MTX remt dihydrofolaatreductase en daarmee DNA synthese en in hogere dosis eiwitsynthese. Naast het remmend effect op celdeling is er een immuunmodulerend effect.

Toedieningsvormen

- methotrexaat tab à 2,5 mg en 10 mg

- methotrexaat injectievloeistof 5 mg/ml, 3ml; 25 mg/ml, 2 ml; 100 mg/ml, 10 ml

- metoject voorgevulde injectiespuit 7.5, 10, 15, 20 en 25 mg. 

Indicaties

Dosering

Begin met een proefdosis van 5 mg ineens, en controleer het bloedbeeld (zie onder) na 4-6 dagen. Daarna kan als de labuitslagen goed zijn de eerste therapeutische dosis gegeven worden. De therapeutische dosis voor psoriasis, arthritis psoriatica en reumatoïde arthritis is meestal rond de 10-15 mg per week (waarden gebaseerd op een gemiddeld gewicht van 70 kg). Bij een sterk van het gemiddelde afwijkend gewicht moet de therapeutische dosis worden aangepast (0.15-0.2 mg/kg). Bij ouderen en bij slechte nierfunctie dosis reduceren.

Bij het starten heeft men de keuze om direct een therapeutische dosis van 10, 12.5 of 15 mg te geven, of om geleidelijk met stapjes van 2.5 mg per week vanaf 5 mg op te hogen (conform de Britse richtlijn). Dit wordt ook bepaald door de ernst van het klinisch beeld. In ernstige gevallen (erytrodermie) is het soms niet verantwoord om langzaam op te bouwen. Het kan enige tijd (2-4 weken) duren voordat het effect van methotrexaat volledig zichtbaar is. Bij uitblijven effectiviteit dosering geleidelijk verhogen met stapjes van 2.5-5 mg per week onder controle labwaarden. Maximaal 25 mg per week. Bij goede effectiviteit afbouwen tot de laagst werkzame dosering. 

Het handigste is om een vaste dag in de week te kiezen voor het innemen van de tabletten en daar aan te houden. De dosis kan het beste ineens worden ingenomen (1 keer per week). Dit is eenvoudig en geeft minder aanleiding tot doseerfouten dan het oude schema waarbij de dosis verspreid werd over 3 giften met een interval van 12 uur. Tabletten niet met melk innemen. 

MTX kan oraal, i.v., en i.m. worden toegediend. De vloeistof voor i.m. kan door de apotheek in precies de goede weekdosis worden afgeleverd. Ook zijn er kant en klare injectiespuiten verkrijgbaar (Metoject ampullen) die door de meeste zorgverzekeraars vergoed worden. Het toedienen is een voorbehouden handeling. De i.m. dosering is gelijk aan de orale dosering.

Om de bijwerkingen te verminderen wordt daarnaast 1 dd 1 mg (2 tab à 0.5 mg of 1 dd 1/4 tab à 5 mg) foliumzuur gegeven, op alle dagen van de week behalve de dag waarop MTX wordt gegeven. Foliumzuur kan ook 1 x per week gegeven worden (1 tab à 5 mg, 24 uur na MTX innemen). Meerdere schema's voor het geven van foliumzuur circuleren, en er is niet een bepaalde voorkeur vanuit farmacologisch oogpunt. Het geven van 5 mg per week is het makkelijkst voor de patiënt, daarnaast wordt deze tablet ook vergoed en de tablet van 1 mg niet. Bij misselijkheid kan 10 mg Primperan (metoclopramide) worden gegeven, 20 minuten voor MTX in te nemen.

Methotrexaat kan indien geen bijwerkingen optreden zoals beenmergdepressie langdurig worden gegeven. Er is geen beperking aan de behandelingsduur.

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient duidelijke mondelinge en schriftelijke voorlichting te krijgen over het gebruik van methotrexaat en de mogelijke bijwerkingen. Met name dient glashelder te zijn dat de dosering slechts 1 keer per week is. Veel overdosis ongelukken ontstonden doordat patiënten per abuis de weekdosis elke dag innamen. Dit risico dreigt ook bij opname / overname in ziekenhuizen of verpleeghuizen en bij invoeren van de medicatie in elektronische voorschrijfsystemen van instellingen.

Contra-indicaties, absoluut

Contra-indicaties, relatief

Interacties
De MTX spiegel wordt verhoogd door prostaglandine synthetase remmers (NSAID's, salicylaten), sulfonamiden (o.a. Cotrimoxazol, Bactrimel, trimethoprim), fenytoine, tetracycline, chlooramfenicol, probenecide, aminoglycosiden, cefalosporinen, penicilline, colchicine, ciclosporine, retinoiden, en barbituraten. De toxiciteit neemt toe door pyrimethamine (Daraprim), triamtereen (Dytac), en dipyridamol (Persantin). Hepatotoxische geneesmiddelen en alcohol versterken het negatieve effect op de lever. Vaccinatie met levend virusvaccin onder MTX wordt afgeraden. Antibiotica die de darmflora beïnvloeden kunnen de opname van MTX verminderen. De interactie tussen MTX en NSAID's wordt in de praktijk genegeerd, zowel psoriasis patiënten als reumapatiënten gebruiken deze combinatie frequent, en de dosering van MTX wordt altijd individueel gedoseerd en zonodig aangepast aan de omstandigheden.

Bijwerkingen

Maatregelen bij contra-indicaties, interacties en bijwerkingen

Overdosis

Symptomen: misselijkheid, maagdarmklachten, ernstige beenmergdepressie, ulceraties in de mondholte en de tractus digestivus of van de huid. Bij overdosering direct (liefst na afname stolbloed voor MTX-spiegel) 20 mg (of evenveel mg als de hoeveelheid MTX die is ingenomen) folinezuur (Leucovorine) geven. Bij voorkeur intraveneus toedienen, i.m. kan eventueel ook. Indien de MTX spiegel < 0.5 µmol was, dan is een antidosis van 20 mg folinezuur meestal wel afdoende. Lage doses folinezuur (tot 25 mg) kunnen ook oraal worden gegeven. Bij maagdarmschade kan de absorptie via orale toediening echter onvoldoende zijn. 

Zonodig om de 6 uur opnieuw 15 mg folinezuur geven (kan oraal) totdat de MTX spiegel onder de 0.01 µmol is. Bij de volgende gift de hoeveelheid folinezuur aanpassen aan de MTX spiegel.

Folinezuur tabletten / capsules à 15 mg.

Folinezuur oplossing voor injecties 10 mg/ml, ampullen met diverse volumes beschikbaar.

Zorg er voor dat de patiënt goed gehydrateerd is door het aanbrengen van een infuus. Dit verbetert de renale klaring van MTX. Bij ernstige overdosering kan MTX als (7-hydroxy)methotrexaat neerslaan in de renale tubuli, dit kan worden verminderd door het alkaliseren van de urine d.m.v. een natriumbicarbonaat infuus (bicarbonaat 1.4%, 500-1000 ml/24 hr). De 1.4 % oplossing is isotoon en bevat 0,17 mmol per ml.

Controles
voor aanvang MTX:

4-7 dagen na de eerste proefdosis van 5 mg:

Na 2 weken (na de tweede therapeutische gift):

Na 4 weken (na de vierde therapeutische gift):

Vervolgens eens in de 2-3 maanden (bij verhogen dosis vaker) bloedbeeld en leverfunctie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT, albumine), eens in de 3 maanden PIIINP bepalen (indien beschikbaar, zie onder), en eens in de 3-4 maanden nierfunctie (serumkreatinine, ureum).

Leverbiopt

In sommige, m.n. Amerikaanse richtlijnen wordt aanbevolen bij risicopatiënten (alcoholmisbruik, gestoorde leverfunctie, leverziekten in de voorgeschiedenis of familie) een leverbiopt te doen voorafgaande aan het starten van MTX. En, bij elke patiënt, dit te herhalen na een cumulatieve dosis van 1.5 g of elk veelvoud daarvan. In Nederland en andere Europese landen is dit controversieel. Het verrichten van een leverbiopt brengt ook de nodige morbiditeit en mortaliteit met zich mee (afhankelijk van de ervaring van de biopteur). Een leverbiopt kan worden overwogen als leverschade wordt vermoed, terwijl er toch een grote behoefte bestaat om door te gaan met methotrexaat. Er is echter een toenemende consensus om geen leverbiopten meer te doen. Daarmee vervalt ook de noodzaak om nog cumulatieve doses bij te houden.

Markers voor leverfibrose

Inmiddels zijn er bloedtesten voor leverfibrose ontwikkeld, die het discutabele leverbiopt kunnen vervangen en mogelijk zelfs betrouwbaarder zijn, omdat bij het leverbiopt de uitkomsten niet representatief zijn voor de gehele lever. Het voordeel van deze testen is dat ze niet-invasief zijn, geen risico op ernstige complicaties geven, en meerdere keren herhaald kunnen worden. De belangrijkste marker van leverfibrose is procollageen III aminoterminaal peptide (PIIINP). Siemens Medical Solutions brengt in Europa een CE-gekeurde testkit (ELF, enhanced liver fibrosis) op de markt waarmee in het bloed betrouwbaar kan worden bepaald of er sprake is van leverfibrose. De test omvat 3 markers van fibrose, hyaluronzuur (HA), procollageen III aminoterminaal peptide (PIIINP), en weefselremmer van metalloproteinase 1 (TIMP-1). Deze test kan de discutabele leverbiopsie bij methotrexaat vervangen. Het is nog niet bekend welke laboratoria in Nederland de test gaan aanbieden. PIIINP kan worden bepaald bij het laboratorium endocrinologie van de VU (1 ml serum, zie aanvraagformulier extramuraal VUMC).

In de Engelse richtlijn is PIIINP inmiddels geïntegreerd en wordt de leverbiopsie als obsoleet beschouwd. Het advies is om elke 3 maanden PIIINP te bepalen. Bij patiënten met een constant normaal PIIINP (< 4.2 ng/mL) is het onwaarschijnlijk dat er sprake is van leverschade. Bij een PIIINP > 8 ng/mL in twee bepalingen of > 4.2 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode is nadere evaluatie gewenst (consult hepatoloog).  Een PIINP > 10 ng/mL in minstens 3 metingen binnen een 12 maanden periode is reden om de MTX te staken.

Referenties 

21-07-2007 (JRM/PHS) -  www.huidziekten.nl