Ulcera en ulcus cruris t.g.v. stollingsstoornissen

Stollingsstoornissen

Een verhoogde stollingsneiging (hypercoagulabiliteit) kan oorzaak zijn van of bijdragen aan het ontstaan van ulcera, hetzij indirect, waarbij het ulcus ontstaat als laat gevolg van trombose (post-trombotisch syndroom), hetzij direct door thrombusvorming in kleinere arteriën, arteriolen, capillairen en venulen [1,2]. De laatste jaren is een groeiend aantal erfelijke of verkregen stollingsafwijkingen die predisponeren tot trombose ontdekt, zoals het antifosfolipiden syndroom [3], deficiëntie van antithrombine III [4], proteïne C of proteïne S [5,6], of abnormale stollings factoren (Factor V Leiden, Factor II mutant) [7-11].

Indeling stollingsafwijkingen:

- Factor V- Leiden

- antifosfolipiden syndroom (lupus anticoagulans, anticardiolipine)

- gestoorde fibrinolyse

- factor XIII deficiëntie (o.a. bij colitis ulcerosa)

- antitrombine III deficiëntie, proteïne C- of S-deficiëntie

- coumarine necrose (Marcoumar necrose)

- (secundair geinfecteerd) hematoom

- purpura fulminans, diffuse intravasale stolling

- hematomen (traumatisch, doorschieten antistolling)

Factor V- Leiden ( ⁵⁰⁶R - ⁵⁰⁶Q )

Bij geringe beschadigingen van de vaatwand (bijvoorbeeld zoals die bij een vasculitis optreden) wordt de bloedstolling geïnitieerd, protrombine wordt omgezet in trombine, trombine activeert factor V en VII, en daarna komt de zich zelf amplificerende stollingscascade op gang. Dit proces wordt geremd en gereguleerd door antitrombine III maar op lokaal niveau ook door trombomoduline, dat aanwezig is op het oppervlak van endotheelcellen en trombine bindt. Het trombine-trombomoduline complex activeert proteïne C. En geactiveerd proteïne C (APC) en proteïne S inactiveren vervolgens weer factor Va en VIIa door deze op specifieke plaatsen te knippen. Op een van deze knipplaatsen op factor V is een puntmutatie bekend waardoor een afwijkende factor V circuleert (Factor V-Leiden) die resistent is tegen APC. Een heterozygote factor V-Leiden verhoogt de kans op trombose 5 tot 10 maal. De factor V-mutatie komt in Europa zo'n 10 tot 15 maal vaker voor dan proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, en wordt verhoogd aangetroffen in de populatie patiënten met doorgemaakte trombose voor het 40e levensjaar, en patiënten met chronische veneuze insufficiëntie [7-11].

Antifosfolipiden syndroom

Het antifosfolipiden syndroom is zeldzaam. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een heterogene groep circulerende antistoffen gericht tegen fosfolipiden [3,12-17]. De aanwezigheid van antifosfolipiden is geassocieerd met veneuze en/of arteriële trombose, trombocytopenie, en habituele abortus. Daarnaast kunnen vele huidafwijkingen optreden die allemaal zijn terug te voeren op vaatocclusie, zoals ulcera, livedo reticularis, acrocyanose, Raynaud, capillaritis en tromboflebitis [3].

De belangrijkste twee antifosfolipiden zijn het lupus anticoagulans (LA) en de anticardiolipine antistoffen (ACA). ACA's zijn verantwoordelijk voor de valspositieve VDRL bij patiënten met systeemziekten zoals bijvoorbeeld SLE. Dat komt omdat het antigeen mengsel van de VDRL test bestaat uit cardiolipine, fosfatidylchloride, en cholesterol. Bij aanwezigheid van het lupus anticoagulans is de PTT (protrombine tijd) en de APTT (activated partial tromboplastin time) vaak verlengd, vandaar de verwarrende naam anticoagulans, maar er is een verhoogde kans op trombose. Zestig procent van de patiënten met LA heeft SLE.

Antifosfolipiden kunnen zonder betekenis gevonden worden bij gezonde mensen, maar inmiddels is er een groot aantal onderliggende aandoeningen bekend waarbij antifosfolipiden circuleren: immuunziekten (SLE, auto-immune trombocytic purpura en hemolytische anemie, RA, Sjögren syndroom, giant cell arteritis, dermatomyositis, m. Behçet, polyarteritis nodosa), maligniteiten waaronder lymfomen, hematologische ziekten (myelofibrosis, ziekte van von Willebrand, paraproteinemie), infectieziekten (lues, lepra, tuberculose, mycoplasma, borreliose, HIV, endocarditis, hepatitis e.a. virusinfecties), neurologische aandoeningen (Sneddon syndroom, myasthenia gravis, multiple sclerose), en bij een aantal geneesmiddelen [3,13].

De behandeling van het antifosfolipiden syndroom bestaat uit conventionele antistolling therapie. Uiteraard alleen indien er klinische verschijnselen zijn die dit rechtvaardigen, zoals trombose. Daarnaast moet er onderzoek worden verricht naar onderliggende aandoeningen.

Combinaties van vasculitis en stollingsafwijklingen

Deze combinatie, bijvoorbeeld het tegelijkertijd voorkomen van vasculitis en lupus coagulans of vasculitis en factor V-Leiden, is waarschijnlijk ondergerapporteerd in de literatuur [18-20]. De twee zeldzame entiteiten samen predisponeren voor het krijgen van ernstige necrotische ulcera. Vasculitis beschadigt de vaatwand, maar dat veroorzaakt niet bij alle patiënten ook automatisch ulceratie [21,22]. Maar indien tegelijkertijd een verhoogde stollingsneiging bestaat, kan uitgebreide micro- en macro-vasculaire thrombusvorming optreden [23].

Referenties

1.	Marechal V, De Maistre E, Barbaud A, et al. Activated protein C resistance and cardiolipin antibodies in leg ulcers. Ann Dermatol Venereol 2000; 127: 585-589.
2.	Hackenjos K, Bek M, Schopf E, Vanscheidt W. Recurrent ulcerations on both legs since early childhood due to a factor V gene mutation. Dermatology 1997; 194: 297-298.
3.	Nahass GT. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid antibody syndrome. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 149-168.
4.	Shimizu K, Toriyana F, Ogawa F, Katayama I, Okajima K. Recurrent leg ulcers and arterial thrombosis in a 33-year-old homozygous variant of antithrombin. Am J Hematol 2001;66:285-291.
5.	Boyvat A, Kundakçi N, Babikir MOA, Gürgey E. Livedoid vasculopathy associated with heterozygous protein C deficiency. Br J Dermatol 2000;143:840-842.
6.	Kulthanan K, Krudum T, Pintadit P, et al. Chronic leg ulcers associated with hereditary protein S deficiency. Int J Dermatol 1997; 39: 198-212.
7.	Maessen-Visch MB, Hamulyak K, Tazelaar DJ, et al. The prevalence of Factor V Leiden mutation in patients with leg ulcers and venous insufficiency. Arch Dermatol 1999; 135: 41-44.
8.	Peus D, Heit JA, Pittelkow MR. Activated protein C resistance caused by factor V gene mutation: common coagulation defect in chronic venous leg ulcers? J Am Acad Dermatol 1997; 36: 616-620.
9.	Koeleman BRM, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RF, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64-67.
10.	Gaber Y, Siemens HJ, Schmeller W. Resistance to activated protein C due to factor V Leiden mutation: high prevalence in patients with post-thrombotic leg ulcers. Br J Dermatol 2001;144:546-548.
11.	Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of Factor V Leiden in 4047 men and women. JAMA 1997;277:1305-1307.
12.	Marechal V, De Maistre E, Barbaud A, Albuisson E, Lecompte T, Gobert B, Bene M, Faure G, Schmutz J. Activated protein C resistance and cardiolipin antibodies in leg ulcers. Ann Dermatol Venereol 2000;127:585-589.
13.	Fink AM, Kottas-Heidelberg A, Mayer W, Partsch H, Bayer PM, Bednar R, Steiner A. Lupus anticoagulant and venous ulceration. Br J Dermatol 2002; 146: 308-310.
14.	Shi W, Krilis SA, Chong BH, Gordon S, Chesterman CN. Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population. Aust N Z J Med 1990;20:231-236.
15.	Grob JJ, Bonerandi JJ. Cutaneous manifestations associated with the presence of the lupus anticoagulant. JAAD 1986;15:211-219.
16.	Roubey RAS. Antibodies to phospholipid-binding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other 'antiphospholipid' autoantibodies. Blood 1994;84:2854-2867.
17.	Malia RG, Kitchen S, Greaves M. Inhibition of activated protein C ans its cofactor protein S by antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1990;76:101-107.
18.	Johansson EA, Niemi KM, Mustakallio KK. A peripheral vascular syndrome overlapping with systemic lupus erythematosus. Dermatologica 1977;155:257-267.
19.	Rocca PV, Siegel LB, Cupps TR. The concomitant expression of vasculitis and coagulopathy: synergy for marked tissue ischemia. J Rheumatol 1994;21:556-560.
20.	Matsumura KCS, Matsumura T, Hayashi H, Atsumi T, Kobayashi H. Factor XII deficiency: a possible cause of livedo with ulceration? Br J Dermatol 2000;143:892-918.
21.	Lotti T, Ghersetich I, Comacchi C, Jorizzo JL. Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:667-687.
22.	Jenette JC, Falk R, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192.
23.	Spuls PI, Nanninga PB, Mekkes JR. Met antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen tegen myeloperoxidase samenhangende vasculitis bij een patient met een heterozygote factor V-Leiden mutatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2430-2431.

Vasculitis en Factor V Leiden

Multipele ulcera met zwarte necrose, en een livide (paarsblauwe) rand. De diagnose werd gesteld op grond van het klinisch beeld en de histologie (leuko- cytoclastische vasculitis).

Tevens heeft deze patient een verhoogde stollingsneiging t.g.v. Factor V Leiden. Dit draagt bij aan de ernst van de ulceraties. Combinaties van vasculitis en hyper- coagulabiliteit zijn zeldzaam, maar kunnen leiden tot dit soort uitgebreide ulceraties.

Vasculitis en Factor V Leiden

Lupus anticoagulans

Hematoom, traumatisch

(links)

Hematoom bij door- geschoten antistolling

(rechts)

Coumarine necrose

(links)