ANTISTOFFEN TEGEN INFLIXIMAB, HUMIRA, ENBREL / STREEFWAARDEN DALSPIEGEL home ICD10: n.v.t.

Antistofvorming tegen biologicals zoals infliximab en adalimumab kan de werking neutraliseren, maar ook bijwerkingen veroorzaken zoals allergische reacties of serumziekte-achtige verschijnselen. Indien er aanwijzingen zijn dat de werking achteruitgaat, of indien er dit soort reacties optreden, bestaat er een indicatie voor het bepalen van antistoffen. Het is te overwegen om ook routinematig af en toe de antistoffen en een dalspiegel (kort voor de volgende gift) te bepalen, om na te gaan of het nog wel zinvol is om het middel te geven. Een aantal laboratoria in nederland is in staat om deze antistoffen te bepalen, waaronder het laboratorium Sanquin (formulier 7, biologicals). Zie voor meer informatie over deze test de website van Sanquin.

Antistoffen tegen: Hoeveelheid: Techniek: Normaalwaarden: Prijs:
Remicade (Infliximab) 1 ml serum of 2 ml stolbloed Antigeen bindingstest (RIA) < 12 AE/ml € 29.00
Humira (Adalimumab) 1 ml serum of 2 ml stolbloed Antigeen bindingstest (RIA) < 12 AE/ml € 29.00
Enbrel (Etanercept) 1 ml serum of 2 ml stolbloed Antigeen bindingstest (RIA) zie onder € 29.00
Mabthera (Rituximab) 1 ml serum of 2 ml stolbloed Antigeen bindingstest (RIA) € 29.00


Indien er antistofvorming optreedt dan kan de werking van de biological achteruitgaan. De antistoffen vangen het geneesmiddel weg en er is geen therapeutische bloedspiegel meer. De aanwezigheid van antistoffen correleert met lage serum spiegels en een verminderde werking. Maar de relatie is niet 1 op 1. Soms is er toch nog therapeutisch effect ondanks aanwezigheid van (enige) antistoffen. Ook komt het voor dat een biological op een gegeven moment niet meer werkt, zonder dat er antistoffen aantoonbaar zijn. Als de werking achteruitgaat, dan kan men de dosis of de toedieningsfrequentie nog proberen te verhogen, maar de kans is groot dat het middel uiteindelijk niet meer werkt en dat een alternatief moet worden gezocht. Wordt een hoge antistoftiter gevonden en een lage of niet detecteerbare dalspiegel dan is het zinloos om nog door te gaan. Ook bijwerkingen die gerelateerd kunnen worden aan antistoffen zijn een reden om te stoppen.

Van etanercept is niet precies bekend wat de normaalwaardengrens voor antistoffen is; er worden namelijk zelden antistoffen gevonden. Wel is er een associatie tussen de serum concentratie en het klinisch effect. Slechte responders zitten meestal onder de < 2.1 mg/l, goede boven de 4.7 mg/l (Jamnitski et al.).

Bij psoriasis ligt de therapeutische range voor adalimumab tussen de 3.3 en 7.3 μg/ml. Bij een dalspiegel > 2.5 μg werd een effect gezien, en bij een dalspiegel van > 6.5 μg een zeer goed effect. De serumdalspiegel van adalimumab bij Crohn patiënten waarbij de Crohn klinisch goed gaat ligt tussen de 4.5-5 en 12 μg/ml. Een minimumwaarde van 4.8 μ/ml is nodig voor een klinisch effect, en 7.5 μg/ml voor genezing.

Voor infliximab ligt de therapeutische range voor de dalspiegel tussen 6 en 10 μg/ml, vergelijkbaar met adalimumab. Omdat het doseringsinterval lang kan zijn (4-8 weken) is er een groot verloop in de spiegel tussen direct na de gift en kort voor de volgende gift. Er zijn ook studies die de concentratie 4 weken na de laatste gift hebben gemeten. Hierbij correspondeerde een goed klinisch effect met een spiegel van >12 μg/ml na 4 weken.

Men kan de vorming van antistoffen tegen adalimumab en infliximab proberen te voorkomen door vanaf het eerste voorschrijven het te combineren met een lage dosis methotrexaat (7.5 of 10 mg per week).
In de dermatologie wordt dat regelmatig niet gedaan omdat patiënten die biologicals krijgen vaak eerder methotrexaat hebben gehad waarbij dat moest worden gestopt vanwege bijwerkingen.

Voor ustekinumab, bij de ziekte van Crohn zijn de resultaten van dalspiegelbepalingen (na 16 weken) niet consistent. Sommige studies vinden een significante correlatie tussen de serumspiegels en klinisch, biochemisch en endoscopisch resultaat, andere niet. Het is niet duidelijk of het zinvol is om een serumspiegel te bepalen. Het beeld wordt vertroebeld door dat er veel tertiaire centra dit soort studies deden, met een niet-representatieve patiëntenpopulatie, met veel patiënten die slecht reageren op meerdere biologicals. Uit pooling van de resultaten komt naar voren dat de dalspiegel na 16 weken in ieder geval boven de 1.1-1.4 μg/ml moet zijn. Gemiddeld lag de dalspiegel na 16 weken rond de 2 μg/ml (na 8 weken was het gemiddeld 4.2 μg/ml). Bij de patiënten waarbij het klinisch of biochemisch redelijk goed ging waren de dalspiegels meestal > 2.2 μg/ml, patiënten waarbij het op langere termijn goed ging hadden meestal nog hogere dalspiegels (> 4.5 μg/ml).


Referenties
1. Jamnitski A, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Hart MH, Dijkmans BA, Aarden L, Voskuyl AE, Wolbink GJ. Patients non-responding to etanercept obtain lower etanercept concentrations compared with responding patients. Ann Rheum Dis 2012;71(1):88-91.
2. Hinojosa J, Muñoz F, Martínez-Romero GJ. Relationship between Serum Adalimumab Levels and Clinical Outcome in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis. 2019;37(6):444-450.
3. Carrascosa JM, Toro Montecinos M, Ballescá F, Teniente Serra A, Martínez Cáceres E, Ferrándiz C. Correlation between trough serum levels of adalimumab and absolute PASI score in a series of patients with psoriasis. J Dermatolog Treat. 2018 Mar;29(2):140-144.
4. Kopylov U, Ben-Horin S, Seidman E. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2014;27(4):304-312.
5. Gomes LEM, da Silva FAR, Pascoal LB, et al. Serum Levels of Infliximab and Anti-Infliximab Antibodies in Brazilian Patients with Crohn's Disease. Clinics (Sao Paulo). 2019;74:e824.
6. Straatmijer T, Biemans VBC, Moes DJAR, et al. Ustekinumab trough concentrations are associated with biochemical outcomes in patients with Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2023;68(6):2647-2657.
7. Di Fonzo DM, Alabdulkarim B, Yanofsky R, et al. Association between serum ustekinumab concentrations and endoscopic disease activity in Crohn’s disease. Gastroenterology 2023;164(6):S-882-S-883.
8. Proietti E, Pauwels RWM, van der Woude CJ, et al. Ustekinumab tissue and serum levels in patients with Crohn’s disease are closely correlated though not consistently associated with objective response after induction. Inflamm Bowel Dis 2022;29(7):1038-1046.
9. Yanofsky R, Abduallah Y, Golovics P, et al. Association between serum ustekinumab concentrations and endoscopic disease activity in Crohn’s disease. J Can Assoc Gastroenterol 2022;5(Suppl 1):24-25.
10. Hanžel J, Zdovc J, Kurent T, et al. Peak concentrations of ustekinumab after intravenous induction therapy identify patients with Crohn’s disease likely to achieve endoscopic and biochemical remission. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19(1):111-118.e10.
11. Walshe M, Borowski K, Boland K, et al. Ustekinumab induction concentrations are associated with clinical and biochemical outcomes at week 12 of treatment in Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33(1S Suppl 1):e401-e406.
12. Arsenescu R, Volpe N, Dieterle J, et al. Ustekinumab trough level predicts remission and response in Crohn’s disease at early and late treatment points. Gastroenterology 2020;158(6, Suppl 1):S-961.
13. Gómez Espín R, Nicolás De Prado I, Gil Candel M, et al. Association between ustekinumab trough concentrations and biochemical outcomes in patients with Crohn’s disease. A real life study. Rev Esp Enferm Dig 2021;113(2):110-115.
14. Painchart C, Brabant S, Duveau N, et al. Ustekinumab serum trough levels may identify suboptimal responders to Ustekinumab in Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2020;65(5):1445-1452.
15. Glassner K, Irani M, Malaty H, et al. Real world experience in therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease patients on ustekinumab. Inflamm Bowel Dis 2019;156(Suppl 1):S25-S26.
16. Heron V, Bessissow T, Bitton A, et al. Ustekinumab therapeutic drug monitoring in Crohn’s disease patients with loss of response. J Crohns Colitis 2019;13(Suppl 1):S379-S380.
17. Soufflet N, Boschetti G, Roblin X, et al. Concentrations of ustekinumab during induction therapy associate with remission in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17(12):2610-2612.
18. Claire P, Severine B, Nicolas D, et al. Trough levels and antibodies to ustekinumab are not correlated to response to ustekinumab treatment in Crohn’s disease patients. J Crohns Colitis 2017;11(Suppl 1):S260-S261.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

10-09-2024 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid