Antistofvorming tegen biologicals zoals infliximab
en adalimumab kan de werking neutraliseren, maar ook bijwerkingen veroorzaken
zoals allergische reacties of serumziekte-achtige verschijnselen. Indien er
aanwijzingen zijn dat de werking achteruitgaat, of indien er dit soort reacties
optreden, bestaat er een indicatie voor het bepalen van
antistoffen. Het is
te overwegen om ook routinematig af en toe de antistoffen en een
dalspiegel
(kort voor de volgende gift) te bepalen, om na te gaan of het nog wel zinvol
is om het middel te geven. Een aantal laboratoria in nederland is in staat om
deze antistoffen te bepalen, waaronder het laboratorium Sanquin (
formulier
7, biologicals). Zie voor meer informatie over deze test de
website van Sanquin.
Antistoffen tegen: |
Hoeveelheid: |
Techniek: |
Normaalwaarden: |
Prijs: |
Remicade (Infliximab) |
1 ml serum of 2 ml stolbloed |
Antigeen bindingstest (RIA) |
< 12 AE/ml |
€ 29.00 |
Humira (Adalimumab) |
1 ml serum of 2 ml stolbloed |
Antigeen bindingstest (RIA) |
< 12 AE/ml |
€ 29.00 |
Enbrel (Etanercept) |
1 ml serum of 2 ml stolbloed |
Antigeen bindingstest (RIA) |
zie onder |
€ 29.00 |
Mabthera (Rituximab) |
1 ml serum of 2 ml stolbloed |
Antigeen bindingstest (RIA) |
|
€ 29.00 |
Indien er antistofvorming optreedt dan kan de werking van de biological
achteruitgaan. De antistoffen vangen het geneesmiddel weg en er is geen
therapeutische
bloedspiegel meer. De aanwezigheid van antistoffen correleert met lage serum
spiegels en een verminderde werking. Maar de relatie is niet 1 op 1. Soms is
er toch nog therapeutisch effect ondanks aanwezigheid van (enige) antistoffen.
Ook komt het voor dat een biological op een gegeven moment niet meer werkt,
zonder dat er antistoffen aantoonbaar zijn. Als de werking achteruitgaat, dan
kan men de dosis of de toedieningsfrequentie nog proberen te verhogen, maar
de kans is groot dat het middel uiteindelijk niet meer werkt en dat een alternatief
moet worden gezocht. Wordt een hoge antistoftiter gevonden en een lage of niet
detecteerbare dalspiegel dan is het zinloos om nog door te gaan. Ook bijwerkingen
die gerelateerd kunnen worden aan antistoffen zijn een reden om te stoppen.
Van
etanercept is niet precies bekend wat
de normaalwaardengrens voor antistoffen is; er worden namelijk zelden antistoffen
gevonden. Wel is er een associatie tussen de serum concentratie en het klinisch
effect. Slechte responders zitten meestal onder de < 2.1 mg/l, goede boven
de 4.7 mg/l (Jamnitski et al.).
Bij psoriasis ligt de therapeutische
range voor
adalimumab tussen de 3.3 en 7.3 μg/ml.
Bij een dalspiegel > 2.5 μg werd een effect gezien, en bij een dalspiegel
van > 6.5 μg een zeer goed effect. De serumdalspiegel van adalimumab bij
Crohn patiënten waarbij de Crohn klinisch goed gaat ligt tussen de 4.5-5 en
12 μg/ml. Een minimumwaarde van 4.8 μ/ml is nodig voor een klinisch effect,
en 7.5 μg/ml voor genezing.
Voor
infliximab
ligt de therapeutische range voor de dalspiegel tussen 6 en 10 μg/ml, vergelijkbaar
met adalimumab. Omdat het doseringsinterval lang kan zijn (4-8 weken) is er
een groot verloop in de spiegel tussen direct na de gift en kort voor de volgende
gift. Er zijn ook studies die de concentratie 4 weken na de laatste gift hebben
gemeten. Hierbij correspondeerde een goed klinisch effect met een spiegel van >12
μg/ml na 4 weken.
Men kan de vorming van antistoffen tegen adalimumab
en infliximab proberen te voorkomen door vanaf het eerste voorschrijven het
te combineren met een lage dosis methotrexaat (7.5 of 10 mg per week).
In
de dermatologie wordt dat regelmatig niet gedaan omdat patiënten die biologicals
krijgen vaak eerder methotrexaat hebben gehad waarbij dat moest worden gestopt
vanwege bijwerkingen.
Voor
ustekinumab,
bij de ziekte van Crohn zijn de resultaten van dalspiegelbepalingen (na 16
weken) niet consistent. Sommige studies vinden een significante correlatie
tussen de serumspiegels en klinisch, biochemisch en endoscopisch resultaat,
andere niet. Het is niet duidelijk of het zinvol is om een serumspiegel te
bepalen. Het beeld wordt vertroebeld door dat er veel tertiaire centra dit
soort studies deden, met een niet-representatieve patiëntenpopulatie, met
veel patiënten die slecht reageren op meerdere biologicals. Uit pooling van
de resultaten komt naar voren dat de dalspiegel na 16 weken in ieder geval
boven de 1.1-1.4 μg/ml moet zijn. Gemiddeld lag de dalspiegel na 16 weken
rond de 2 μg/ml (na 8 weken was het gemiddeld 4.2 μg/ml). Bij de patiënten
waarbij het klinisch of biochemisch redelijk goed ging waren de dalspiegels
meestal > 2.2 μg/ml, patiënten waarbij het op langere termijn goed ging
hadden meestal nog hogere dalspiegels (> 4.5 μg/ml).
Referenties
1. |
Jamnitski A, Krieckaert CL, Nurmohamed
MT, Hart MH, Dijkmans BA, Aarden L, Voskuyl AE, Wolbink GJ.
Patients non-responding to etanercept obtain lower etanercept
concentrations compared with responding patients. Ann Rheum Dis
2012;71(1):88-91. |
2. |
Hinojosa J, Muñoz F, Martínez-Romero GJ.
Relationship between Serum Adalimumab Levels and Clinical Outcome
in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis. 2019;37(6):444-450. |
3. |
Carrascosa JM, Toro Montecinos M, Ballescá
F, Teniente Serra A, Martínez Cáceres E, Ferrándiz C. Correlation
between trough serum levels of adalimumab and absolute PASI score
in a series of patients with psoriasis. J Dermatolog Treat. 2018
Mar;29(2):140-144.
|
4. |
Kopylov U, Ben-Horin S, Seidman E. Therapeutic
drug monitoring in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol
2014;27(4):304-312. |
5. |
Gomes LEM, da Silva FAR, Pascoal LB, et al.
Serum Levels of Infliximab and Anti-Infliximab Antibodies in Brazilian
Patients with Crohn's Disease. Clinics (Sao Paulo). 2019;74:e824. |
6. |
Straatmijer T, Biemans VBC, Moes DJAR, et
al. Ustekinumab trough concentrations are associated with
biochemical outcomes in patients with Crohn’s disease. Dig Dis
Sci 2023;68(6):2647-2657. |
7. |
Di Fonzo DM, Alabdulkarim B, Yanofsky R,
et al. Association between serum ustekinumab concentrations and
endoscopic disease activity in Crohn’s disease. Gastroenterology
2023;164(6):S-882-S-883. |
8. |
Proietti E, Pauwels RWM, van der Woude
CJ, et al. Ustekinumab tissue and serum levels in patients with
Crohn’s disease are closely correlated though not consistently
associated with objective response after induction. Inflamm
Bowel Dis 2022;29(7):1038-1046. |
9. |
Yanofsky R, Abduallah Y, Golovics P, et
al. Association between serum ustekinumab concentrations and
endoscopic disease activity in Crohn’s disease. J Can Assoc
Gastroenterol 2022;5(Suppl 1):24-25. |
10. |
Hanžel J, Zdovc J, Kurent T, et al. Peak
concentrations of ustekinumab after intravenous induction
therapy identify patients with Crohn’s disease likely to achieve
endoscopic and biochemical remission. Clin Gastroenterol Hepatol
2021;19(1):111-118.e10. |
11. |
Walshe M, Borowski K, Boland K, et al.
Ustekinumab induction concentrations are associated with
clinical and biochemical outcomes at week 12 of treatment in
Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33(1S Suppl
1):e401-e406. |
12. |
Arsenescu R, Volpe N, Dieterle J, et al.
Ustekinumab trough level predicts remission and response in
Crohn’s disease at early and late treatment points.
Gastroenterology 2020;158(6, Suppl 1):S-961. |
13. |
Gómez Espín R, Nicolás De Prado I,
Gil Candel M, et al. Association between ustekinumab trough
concentrations and biochemical outcomes in patients with Crohn’s
disease. A real life study. Rev Esp Enferm Dig
2021;113(2):110-115. |
14. |
Painchart C, Brabant S, Duveau N, et al.
Ustekinumab serum trough levels may identify suboptimal
responders to Ustekinumab in Crohn’s disease. Dig Dis Sci
2020;65(5):1445-1452. |
15. |
Glassner K, Irani M, Malaty H, et al.
Real world experience in therapeutic drug monitoring in
inflammatory bowel disease patients on ustekinumab. Inflamm
Bowel Dis 2019;156(Suppl 1):S25-S26. |
16. |
Heron V, Bessissow T, Bitton A, et al.
Ustekinumab therapeutic drug monitoring in Crohn’s disease
patients with loss of response. J Crohns Colitis 2019;13(Suppl
1):S379-S380. |
17. |
Soufflet N, Boschetti G, Roblin X, et al.
Concentrations of ustekinumab during induction therapy associate
with remission in patients with Crohn’s disease. Clin
Gastroenterol Hepatol 2019;17(12):2610-2612. |
18. |
Claire P, Severine B, Nicolas D, et al.
Trough levels and antibodies to ustekinumab are not correlated
to response to ustekinumab treatment in Crohn’s disease
patients. J Crohns Colitis 2017;11(Suppl 1):S260-S261. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.