COWDEN, ziekte van (PTEN multiple hamartoma syndrome) home ICD10: Q85.91

Het Cowden syndroom (multipele harmatomen syndroom) is een zeldzame (circa 1:200.000), autosomaal dominante aandoening met gemengd ecto-, meso- en endodermale hamartomateuze laesies, voornamelijk van de mucosa, maar ook van de huid. Er ontstaan multipele wratachtige afwijkingen in het gelaat en op de extremiteiten. Naast deze benigne tumortjes kunnen ook maligniteiten ontstaan (borstkanker, darmkanker, schildkliercarcinoom). De ziekte werd in 1963 beschreven door Lloyd II en Dennis, en genoemd naar een patiënte met deze aandoening, Rachel Cowden. In 1997 werd het PTEN gen (phosphatase and tensin homolog) gevonden als oorzaak voor dit syndroom. PTEN blijkt ook betrokken bij het Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndroom, Proteus syndroom en Proteus-like syndroom. Deze groep aandoeningen wordt sindsdien PTEN hamartoma tumor syndroom genoemd. Het Cowden syndroom is al vanaf de geboorte aanwezig maar wordt pas op latere leeftijd manifest. Het komt bij mannen en vrouwen evenveel voor.

Cowden syndroom Cowden syndroom Cowden syndroom
Cowden syndroom Cowden syndroom Cowden syndroom

Cowden syndroom Cowden syndroom Cowden syndroom
Cowden syndroom Cowden syndroom Cowden syndroom


Klinisch beeld:
De cutane laesies ontstaan meestal voor het 20e jaar en bestaan uit verruceuze papeltjes aan handen, voeten, armen en benen. Op de handpalmen en voetzolen vaak vlakke, glanzende huidkleurige papeltjes, sterk lijkend op verruca planae (punctate keratodermia of the palms). Ook rond de mond, neus en oren huidkleurige of licht erythemateuze, soms wratachtige laesies (multiple trichilemmoma's). Oraal ziet men kleine papels en of papillomateuze laesies op gingiva, lippen, palatum of andere oropharyngeale lokalisaties, witter dan omgevende mucosa, soms confluerend tot laesies met een 'Cobblestone'-achtig oppervlak. Histologisch zijn dit fibromata. Vaak is het palatum hoog (high-arched), voorts is de gelaatsvorm afwijkend (adenoid facies), het hoofd is vaak groter dan normaal. De ziekte van Cowden is geassocieerd met fibrocysteuze afwijkingen in de mammae, verhoogde kans op mammacarcinomen (profylactische mastectomie wordt soms geadviseerd) en gastrointestinale poliepen of carcinomen, schildkliertumoren (struma, adenoom, carcinoom), CZS-afwijkingen (tumoren in de kleine hersenen, Lhermitte-Duclos syndroom), fibromen, angiomen, lipomen, neuroma's, vitiligo, café au lait vlekken en acromelanosis. In de retina kunnen 'angioid streaks' worden gezien. Soms is er scoliose. Ook leerachterstand komt voor.

Belangrijkste klinische verschijnselen van het Cowden syndroom:
Orgaansysteem Percentage Ziekteverschijnselen
Afwijkingen van huid en slijmvliezen 90-100% Trichilemmomen, acrale keratosen, verrucoïde of papillomateuze papels
Schildkliertumoren 50-67% Struma, adenoom; schildklierkanker (3-10%)
Borsttumoren 25-76% Fibroadenoom, fibrocysteuze afwijkingen; borstkanker (25-50%)
Gastro-intestinale afwijkingen 40% Hamartomateuze poliepen
Afwijkingen hoofdomvang 38% Macrocefalie
Uterusafwijkingen 44% Multipele leiomyomen; baarmoederkanker (5-10%)


DD: tubereuze sclerose, multiple endocrine neoplasia syndroom, verruceus carcinoom, acanthosis nigricans, verrucae vulgares, hypertrofische vorm van Perleche, benigne gingivahyperplasie.

Genetische achtergrond:
Het Cowden syndroom is een autosomaal dominant overervende aandoening (MIM 158350) veroorzaakt door mutaties in het PTEN gen, een tumor-suppressor-gen op chromosoom 10q23. In 80% van de Cowden families wordt een PTEN mutatie gevonden. Het aandeel familiaire versus sporadische gevallen wordt geschat op 10-50% versus 90-50%. De penetrantie is hoog, waarschijnlijk heeft ongeveer 99% van de patiënten op de leeftijd van 40 jaar klinische verschijnselen. PTEN is een afkorting voor phosphatase and tensin homolog. Mutaties in het PTEN gen kunnen kanker veroorzaken. Het gen codeert voor een fosfatase (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase) met een tensin-like domain en een catalytic domain dat betrokken is bij de regulatie van de celdelingscyclus. Dit eiwit functioneert als een tumor suppressor. Bij een mutatie functioneert het niet goed en kan een tumor ontstaan.


Diagnostische criteria voor Cowden syndroom

Pathognomonische mucocutane afwijkingen:
a. 6 of meer papels in het gelaat, waarvan 3 of meer trichilemmomen, of
b. papels in het gelaat en papillomatose van het mondslijmvlies, of
c. orale mucosale papillomatose en acrale keratose, of
d. 6 of meer palmo-plantaire keratosen

of: twee van onderstaande major criteria:
a. borstkanker
b. schildklierkanker (met name folliculaire schildklierkanker)
c. macrocefalie (op of boven 97 percentiel)
d. Lhermite-Duclos disease (LDD)(cerebellair dysplastisch gangliocytoom)
e. endometriumkanker.

of: één major en drie minor criteria, of vier minor criteria.De minor criteria zijn:
a. andere schildklierafwijkingen (struma)
b. mentale retardatie (IQ 75 of lager)
c. intestinale hamartomateuze poliepen
d. fibrocysteuze borstafwijkingen
e. lipomen
f. fibromen
g. tumoren of malformaties van de tractus urogenitalis (uterus fibroiden, niercelkanker)

Als bij een patiënt op basis van bovengenoemde criteria de diagnose Cowden syndroom is gesteld kan bij een verwant de diagnose worden gesteld, indien voldaan wordt aan één van de volgende criteria: 1) pathognomonische mucocutane afwijkingen, 2) een major criterium, 3) twee minor criteria.

Preventieve maatregelen, screeningsonderzoek bij patienten met het Cowdensyndroom:
- Maandelijks borst zelfonderzoek vanaf 18 jaar, jaarlijks lichamelijk borstonderzoek vanaf 25 jaar, jaarlijkse mammografie vanaf 30-35 jaar (ook aan mannen wordt borst zelfonderzoek geadviseerd).
- Algemeen lichamelijk onderzoek waaronder dermatologisch onderzoek en onderzoek op schildklierafwijkingen, vanaf 18 jaar.
- Echoscopisch onderzoek van de schildklier op de leeftijd van 18 jaar, eventueel jaarlijks echo-onderzoek.
- Voor vrouwen vanaf 35-40 jaar jaarlijks gynaecologisch onderzoek op endometriumpathologie, met blinde biopsieën, na de menopauze biopsieën bij echoscopische afwijkingen.
- Jaarlijkse screening op niertumoren (urine-onderzoek), bij nierkanker in de familie ook cytologisch urine-onderzoek en nierecho-onderzoek.


Referenties
1. Lloyd II, KM, Dennis M. Cowden’s disease. A possible new symptom complex with multiple system involvement. Ann Intern Med 1963;58:136-142.
2. Starink Th.M, van der Veen JPW, Arwert F. et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Genet 1986;29:222-223.
3. Pilarski P, Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma syndrome. J Med Genet 2004;41:323-326.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

04-08-2014 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter