FAMMM SYNDROOM (DYSPLASTISCH NAEVUS SYNDROOM) home ICD10: D22.971

FAMMM-syndroom (Familial Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome); Dysplastisch Naevus Syndroom (DNS)
Het was al langer bekend dat sommige patiënten zeer veel dysplastische naevi hebben en inherent daaraan een verhoogde kans op het ontstaan van melanomen, en dat dit ook familiair kan voorkomen. Dit syndroom staat bekend onder de naam dysplastisch naevus syndroom, BK-mole syndroom (B.K. was een patiënt), of hereditair dysplastisch naevus syndroom (OMIM 155600). De nieuwe internationale naam voor erfelijk melanoom is FAMMM-syndroom (Familial Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome). Bij circa 40% van de patiënten met FAMMM syndroom kan een mutatie in het CDKN2A gen worden gevonden, en bij 3% in het CDK4 gen. Niet alle patiënten met FAMMM syndroom hebben veel (atypische) naevi, het kan ook gaan om maar enkele naevi. De diagnose wordt niet gesteld op het klinisch beeld maar op het voorkomen van melanomen in de familie.

FAMMM-syndroom Atypische naevus Atypische naevus
FAMM syndroom dysplastische naevus dysplastische naevus


Criteria voor de diagnose FAMMM syndroom
De diagnose FAMMM syndroom wordt op klinische gronden gesteld als melanoom voorkomt bij twee eerstegraads familieleden of bij drie familieleden ongeacht de graad.

Gezien de samenhang tussen aanleg voor melanoom en voor pancreascarcinoom is er ook verdenking op FAMMM bij voorkomen van de combinatie melanoom en pancreascarcinoom (bij één patiënt of bij verschillende familieleden). Het belangrijkste met FAMMM geassocieerde gen is het CDKN2A (p16) gen op chromosoom 9p.
Bij erfelijke aanleg voor melanoom treden de huidtumoren op relatief jonge leeftijd op en zijn er vaak (bij > 30% van de patiënten) multipele melanomen. Omgekeerd is bij multipele melanomen DNA-diagnostiek geïndiceerd. Een jonge leeftijd waarop de diagnose melanoom wordt gesteld lijkt op zich onvoldoende reden voor DNA-diagnostiek.
Voor p16-mutatiedragers is de kans op melanoom circa 70%. De kans wisselt naar geografische localisatie van de betreffende bevolkingsgroep. Mutatiedragers hebben een verhoogde kans op pancreascarcinoom. Er zijn aanwijzingen, dat dragers van de specifieke p16-Leiden mutatie (een 19bp deletie) een verhoogde kans hebben op hoofd-hals tumoren en op longkanker.

DNA-diagnostiek
Patiënten met verdenking op erfelijk melanoom komen in aanmerking voor CDKN2A-mutatiediagnostiek. Dit kan worden bepaald in Leiden (zie aanvraagformulier). Bij ongeveer 40% van de families met erfelijk melanoom wordt een kiembaanmutatie in dit gen gevonden. In de andere circa 60% van de families spelen andere grotendeels nog onbekende genen een rol.

In onderstaande tabel staan kenmerken van patiënten voor wie de kans op dragerschap van een CDKN2A-mutatie 10% of meer is.

Patiënten met melanoom voor wie de kans op dragerschap van een CDKN2A mutatie 10% of meer is :
Kenmerken van de patiënt Kans op dragerschap van een CDKN2A-mutatie
Melanoom & ≥ 2 familieleden met melanoom 20-40%
Melanoom & 1 familielid met multipele melanomen 45%
Melanoom & melanoom en pancreaskanker in de familie 45%
Multipele primaire melanomen 10-15%
Eerstegraads verwant van een p16-mutatiedrager Circa 50%


In families met een pathogene CDKN2-mutatie is de kans op melanoom voor niet-dragers van de mutatie mogelijk verhoogd ondanks de gunstige testuitslag, door andere invloeden, die in die familie bijdragen aan de kans op de tumor (andere gezamenlijke aanlegfactoren, gezamenlijke blootstelling aan zonlicht). In onderstaande tabel staan de risico’s op kanker in families met de specifieke p16-Leiden mutatie en het hierop afgestemde beleid.

Risico op melanoom en pancreascarcinoom in families met de p16-Leiden mutatie:
  Mutatiedrager Geen mutatiedrager;
≥ 5 atypische naevi
Geen mutatiedrager;
< 5 atypische naevi
Risico op melanoom 80-100% ~6% ~1%
Risico op pancreascarcinoom 17% <1% <1%
Schema voor periodiek onderzoek Jaarlijks dermatologisch onderzoek;
Jaarlijkse echo of MRI abdomen vanaf 45 jaar
Jaarlijks dermatologisch onderzoek Geen periodiek onderzoek


Overervingspatroon
Het overervingspatroon van het FAMMM syndroom is autosomaal dominant.

Preventieve maatregelen en screening
Bij FAMMM patiënten die een melanoom hebben of waarbij de mutatie is aangetoond wordt levenslange jaarlijkse controle aanbevolen.
Ook voor eerstegraads verwanten van deze patiënten (kinderen, ouders, broers) wordt jaarlijks onderzoek van de huid geadviseerd, vanaf 12-jarige leeftijd.
Als bij de index-patient een mutatie is gevonden, en de eerste graads verwanten zijn onderzocht en ze hebben deze mutatie niet, dan hoeven ze niet jaarlijks te worden gecontroleerd. Wel blijven opletten en bij verdachte of nieuwe plekken de huid laten beoordelen.
Bij tweedegraads verwanten van melanoompatiënten en mutatiedragers eenmalig onderzoek door dermatoloog; follow-up alleen indien bij deze tweedegraads verwanten het DNS-phenotype (zeer veel naevi, atypische naevi) aanwezig is.
Instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met behulp van partner).
Zonprotectie
Bij patiënten vanaf 45 jaar met een aangetoonde CDKN2-mutatie wordt geadviseerd om jaarlijks screenend onderzoek te doen naar pancreascarcinoom. Dit kan door middel van een echo (of een MRI abdomen). Verwijs hiervoor door naar een MDL arts in één van de centra die onderzoek doen naar deze mutatie (AMC, UMCU, UMCG, of Erasmus MC). Screenen bij CDKN2-mutatie lijkt zinvol, NNS (number needed to screen) is 51, dat wil zeggen dat er 51 patiënten gescreend moeten worden om één pancreaskopcarcinoom te vinden. Een aantal zaken moeten nog worden uitgezocht: welke diagnostiek, hoe sensitief is die, welke stadia worden gevonden, en bij welk percentage kan curatief geopereerd worden.
Er zijn patiënten die klinisch voldoen aan de criteria van FAMMM syndroom maar die geen genetisch onderzoek willen laten doen om diverse redenen. Informeer de patiënt over het verhoogd risico op pancreascarcinoom. Omdat een echo geen belastende test is, is het een optie ook bij deze patiënten > 45 jaar een echo pancreas aan te vragen of door te verwijzen naar de MDL arts.


patientenfolder


Referenties
1. Hansen CB, Wadge LM, Lowstuter K. et al. Clinical germline genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2004;5:314-319.
2. Oldenburg RA., de Vos tot Nederveen Cappel WH, van Puijenbroek M. et al. Extending the p16-Leiden tumour spectrum by respiratory tract tumours. J Med Genet 2004;41:e31.
3. Puig S., Malvehy J, Badenas C. et al. Role of the CDKN2A locus in patients with multiple primary melanomas. J Clin Oncol 2005;23:3043-3051.
4. Richtlijn Melanoom van de Huid, Vereniging van Integrale Kankercentra, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn, 2005.
5. Schneider-Stock R, Giers A, Motsch C. et al. Hereditary p16-Leiden mutation in a patient with multiple head and neck tumors. Am J Hum Genet 2003;72:216-218.
6. Tsao H, Niendorf K. Genetic testing in hereditary melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;51:803-808.
7. Vos tot Nederveen Cappel, de W, Offerhaus GJA, van Puijenbroek M. et al. Pancreatic carcinoma in carriers of a specific 19 base pair deletion of CDKN2A/ p16 (p16-Leiden). Clin Cancer Res 2003;9:3598-3602.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.
dr. L.A.A. Gerbens. Dermatoloog i.o., AMC, Amsterdam.

31-08-2018 (JRM / LAG) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter