FAMMM-syndroom (Familial Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome);
Dysplastisch Naevus Syndroom (DNS)Het was al langer bekend dat
sommige patiënten zeer veel
dysplastische
naevi hebben en inherent daaraan een verhoogde kans op het ontstaan van
melanomen, en dat dit ook familiair
kan voorkomen. Dit syndroom staat bekend onder de naam dysplastisch naevus syndroom,
BK-mole syndroom (B.K. was een patiënt), of hereditair dysplastisch naevus syndroom
(
OMIM
155600).
De nieuwe internationale naam voor erfelijk melanoom is FAMMM-syndroom (Familial
Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome). Bij circa 40% van de patiënten met
FAMMM syndroom kan een mutatie in het CDKN2A gen worden gevonden, en bij 3%
in het CDK4 gen. Niet alle patiënten met FAMMM syndroom hebben veel (atypische)
naevi, het kan ook gaan om maar enkele naevi. De diagnose wordt niet gesteld
op het klinisch beeld maar op het voorkomen van melanomen in de familie.
![FAMMM-syndroom (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] FAMMM-syndroom](../../../afbeeldingen/FAMMM-syndroom-1z.jpg) |
![Atypische (dysplastische) naevus (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Atypische naevus](../../../afbeeldingen/atypische-naevus-1z.jpg) |
![Atypische (dysplastische) naevus (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Atypische naevus](../../../afbeeldingen/atypische-naevus-2z.jpg) |
FAMM syndroom |
dysplastische
naevus |
dysplastische
naevus |
Criteria voor de diagnose FAMMM syndroomDe diagnose
FAMMM syndroom wordt op klinische gronden gesteld als melanoom voorkomt
bij twee eerstegraads familieleden of
bij drie familieleden ongeacht de graad.
Gezien de samenhang
tussen aanleg voor melanoom en voor pancreascarcinoom is er ook verdenking op
FAMMM bij voorkomen van de combinatie melanoom en pancreascarcinoom (bij één
patiënt of bij verschillende familieleden). Het belangrijkste met FAMMM geassocieerde
gen is het CDKN2A (p16) gen op chromosoom 9p.
Bij erfelijke aanleg voor melanoom
treden de huidtumoren op relatief jonge leeftijd op en zijn er vaak (bij >
30% van de patiënten) multipele melanomen. Omgekeerd is bij multipele melanomen
DNA-diagnostiek geïndiceerd. Een jonge leeftijd waarop de diagnose melanoom
wordt gesteld lijkt op zich onvoldoende reden voor DNA-diagnostiek.
Voor
p16-mutatiedragers is de kans op melanoom circa 70%. De kans wisselt naar geografische
localisatie van de betreffende bevolkingsgroep. Mutatiedragers hebben een verhoogde
kans op pancreascarcinoom. Er zijn aanwijzingen, dat dragers van de specifieke
p16-Leiden mutatie (een 19bp deletie) een verhoogde kans hebben op hoofd-hals
tumoren en op longkanker.
DNA-diagnostiekPatiënten
met verdenking op erfelijk melanoom komen in aanmerking voor CDKN2A-mutatiediagnostiek.
Dit kan worden bepaald in Leiden (
zie
aanvraagformulier). Bij ongeveer 40% van de families met erfelijk melanoom
wordt een kiembaanmutatie in dit gen gevonden. In de andere circa 60% van de
families spelen andere grotendeels nog onbekende genen een rol.
In onderstaande
tabel staan kenmerken van patiënten voor wie de kans op dragerschap van een
CDKN2A-mutatie 10% of meer is.
Patiënten met melanoom voor wie de kans
op dragerschap van een CDKN2A mutatie 10% of meer is : |
Kenmerken van de patiënt |
Kans op dragerschap van een CDKN2A-mutatie |
Melanoom & ≥ 2 familieleden met melanoom |
20-40% |
Melanoom & 1 familielid met multipele melanomen |
45% |
Melanoom & melanoom en pancreaskanker in de familie |
45% |
Multipele primaire melanomen |
10-15% |
Eerstegraads verwant van een p16-mutatiedrager |
Circa 50% |
In families met een pathogene CDKN2-mutatie is de kans op melanoom voor
niet-dragers van de mutatie mogelijk verhoogd ondanks de gunstige testuitslag,
door andere invloeden, die in die familie bijdragen aan de kans op de tumor
(andere gezamenlijke aanlegfactoren, gezamenlijke blootstelling aan zonlicht).
In onderstaande tabel staan de risico’s op kanker in families met de specifieke
p16-Leiden mutatie en het hierop afgestemde beleid.
Risico op melanoom en pancreascarcinoom
in families met de p16-Leiden mutatie: |
|
Mutatiedrager |
Geen mutatiedrager; ≥ 5 atypische naevi |
Geen mutatiedrager; < 5 atypische naevi |
Risico op melanoom |
80-100% |
~6% |
~1% |
Risico op pancreascarcinoom |
17% |
<1% |
<1% |
Schema voor periodiek onderzoek |
Jaarlijks dermatologisch onderzoek; Jaarlijkse echo of MRI
abdomen vanaf 45 jaar |
Jaarlijks dermatologisch onderzoek |
Geen periodiek onderzoek |
OverervingspatroonHet overervingspatroon van het
FAMMM syndroom is autosomaal dominant.
Preventieve maatregelen
en screening
• |
Bij FAMMM patiënten die een melanoom hebben of waarbij de mutatie
is aangetoond wordt levenslange jaarlijkse controle aanbevolen. |
• |
Ook voor eerstegraads verwanten van deze patiënten (kinderen, ouders,
broers) wordt jaarlijks onderzoek van de huid geadviseerd, vanaf 12-jarige
leeftijd. |
• |
Als bij de index-patiënt een mutatie is gevonden, en de eerste graads
verwanten zijn onderzocht en ze hebben deze mutatie niet, dan hoeven
ze niet jaarlijks te worden gecontroleerd. Wel blijven opletten en bij
verdachte of nieuwe plekken de huid laten beoordelen. |
• |
Bij tweedegraads verwanten van melanoompatiënten en mutatiedragers
eenmalig onderzoek door dermatoloog; follow-up alleen indien bij deze
tweedegraads verwanten het DNS-phenotype (zeer veel naevi, atypische
naevi) aanwezig is. |
• |
Instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met behulp van partner). |
• |
Zonprotectie |
• |
Bij patiënten vanaf 45 jaar met een aangetoonde CDKN2-mutatie wordt
geadviseerd om jaarlijks screenend onderzoek te doen naar pancreascarcinoom.
Dit kan door middel van een echo (of een MRI abdomen). Verwijs hiervoor
door naar een MDL arts in één van de centra die onderzoek doen naar
deze mutatie (AMC, UMCU, UMCG, of Erasmus MC). Screenen bij CDKN2-mutatie
lijkt zinvol, NNS (number needed to screen) is 51, dat wil zeggen dat
er 51 patiënten gescreend moeten worden om één pancreaskopcarcinoom
te vinden. Een aantal zaken moeten nog worden uitgezocht: welke diagnostiek,
hoe sensitief is die, welke stadia worden gevonden, en bij welk percentage
kan curatief geopereerd worden. |
• |
Er zijn patiënten die klinisch voldoen aan de criteria van FAMMM
syndroom maar die geen genetisch onderzoek willen laten doen om diverse
redenen. Informeer de patiënt over het verhoogd risico op pancreascarcinoom.
Omdat een echo geen belastende test is, is het een optie ook bij deze
patiënten > 45 jaar een echo pancreas aan te vragen of door te verwijzen
naar de MDL arts. |
Referenties
1. |
Hansen CB, Wadge LM, Lowstuter K. et al.
Clinical germline genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2004;5:314-319. |
2. |
Oldenburg RA., de Vos tot Nederveen Cappel
WH, van Puijenbroek M. et al. Extending the p16-Leiden tumour spectrum
by respiratory tract tumours. J Med Genet 2004;41:e31. |
3. |
Puig S., Malvehy J, Badenas C. et al. Role
of the CDKN2A locus in patients with multiple primary melanomas.
J Clin Oncol 2005;23:3043-3051. |
4. |
Richtlijn Melanoom van de Huid, Vereniging
van Integrale Kankercentra, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg
CBO, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn, 2005. |
5. |
Schneider-Stock R, Giers A, Motsch C. et
al. Hereditary p16-Leiden mutation in a patient with multiple head
and neck tumors. Am J Hum Genet 2003;72:216-218. |
6. |
Tsao H, Niendorf K. Genetic testing in hereditary
melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;51:803-808. |
7. |
Vos tot Nederveen Cappel, de W, Offerhaus
GJA, van Puijenbroek M. et al. Pancreatic carcinoma in carriers
of a specific 19 base pair deletion of CDKN2A/ p16 (p16-Leiden).
Clin Cancer Res 2003;9:3598-3602. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.
dr. L.A.A. Gerbens. Dermatoloog, Amsterdam UMC.