HEMANGIOMEN (HEMANGIOMAS OF INFANCY) home ICD10: D18.0

Haemangiomen zijn de meest voorkomende pediatrische tumoren. Een hemangioom is een benigne proliferatie van endotheliale cellen, gekarakteriseerd door een initiële snelle proliferatiefase, gevolgd door langzame involutie, vaak leidend tot volledige regressie. De pathogenese is nog niet volledig duidelijk. Ze worden vaak geschaard onder de vasculaire malformaties maar moeten daar van onderscheiden worden o.b.v. hun cellulaire verschijnselen en de klinische presentatie (hemangiomen zijn vaak afwezig of nog klein bij geboorte en groeien snel de eerste maanden). Microscopisch wordt er een proliferatie gezien van plompe endotheelcellen. Daarentegen zijn vasculaire malformaties aanwezig bij geboorte, groeien in proportie met het kind mee en histologisch worden er vlakke endotheelcellen gezien. Hemangiomen kunnen ook op oudere leeftijd ontstaan, bij volwassenen (angioma senilis, verkregen hemangiomen).

Vasculaire tumoren en malformaties tijdens de jeugd:
Tumoren
HOI (Hemangioma of Infancy, infantiele hemangiomen)
Snel involuerende congenitale hemangiomen
Niet-involuerende congenitale hemangiomen
Kaposiform hemangioendothelioom
Tufted angioma
Granuloma pyogenicum spacer
Malformaties
capillair (wijnvlek)
veneus
lymfatisch
arterieel
gecombineerd spacer


Epidemiologie:
HOI wordt gezien bij 1.1%-2.6% van de neonaten. De frequentie is geschat op 10-12% in het eerste levensjaar. Komt minder vaak voor bij Afrikanen en Aziaten. Vaker bij vrouwen dan mannen (3:1) en het is meer voorkomend bij prematuren, toegenomen prevalentie bij meer prematuur en lichter geboorte gewicht. Er zijn aanwijzingen dat het autosomaal dominant kan zijn.

Pathologie: plompe snel delende endotheelcellen met en zonder lumen. Bij involutie wordt het vaatlumen wijder en door meer fibreus weefsel ontstaat er een lobulaire structuur. Volledig geïnvolueerde HOI hebben weinig capillairachtige vaten.

Pathogenese:
GLUT1, een glucose transporteiwit, die normaal voorkomt in de hersenen, retina, placenta en endoneurium maar niet in normale huid, wordt gezien als specifieke marker van HOI. Deze ontdekking samen met de structurele anomalieën suggereren dat HOI ontstaat door een ontwikkelingsstoornis in het eerste trimester van de zwangerschap (ws 6-10 wkn). De snelle groei postnataal kan worden verklaard door het verlies van angiogenese inhibitoren van placenta of van moeder. Een andere verklaring is mogelijk een mutatie van een gen dat de vasculaire ontwikkeling controleert en reguleert. Met DNA-microarrays zijn veranderingen in genexpressie vervolgd tijdens de proliferatiefase en involutiefase, opvallend was de verhoogde expressie van insuline-like GF 2 tijdens de proliferatiefase.

Klinische verschijnselen:
Het natuurlijke beloop van groei en regressie van HOI werd voor het eerst beschreven door Lister in 1938. De mate van groei is verdeeld in fasen: nascent, proliferend, involuerend, geïnvolueerd. Bij ongeveer 50 % van de neonaten is een kleine laesie aanwezig. Deze nascente laesies bestaan uit een bleke halo, een bleke vlek, een erythemateuze macula, of minder vaak als een blauwe plek of kras. De meeste HOI beginnen te groeien in de eerste weken. Maar de diepere HOI kunnen pas opvallen na maanden. De klinische verschijnselen zijn afhankelijk van de locatie: laesies in de oppervlakkige dermis zijn verheven, gelobd en felrood (superficiële hemangiomen, strawberry hemangioma, haemangioma fructuosum). Diepe hemangioma bevinden zich in de reticulaire dermis of subcutis en verschijnen als een zachte massa, vaak blauwig van kleur, de overliggende epidermis is niet afwijkend (caverneuze hemangiomen, haemangioma cavernosum). Vaak is er sprake van een combinatie van zowel oppervlakkige als diepe verschijnselen. Proliferatieve HOI voelen warm aan bij palpatie maar geven geen klachten tenzij ze ulcereren.

Haemangioma fructuosum, strawberry hemangioma Haemangioma fructuosum, strawberry hemangioma Haemangioma fructuosum, strawberry hemangioma
haemangioma fructuosum haemangioma fructuosum haemangioma fructuosum

Haemangioma cavernosum Haemangioma fructuosum et cavernosum Haemangioma fructuosum, strawberry hemangioma
haemangioma cavernosum haemangioma gecombineerd haemangioma na regressie


De fase van de snelle groei is meestal tijdens de eerste 3 tot 6 maanden en kan gevolgd worden door een periode met langzamere groei. De meeste hemangiomen hebben hun maximale grootte bereikt bij 9-12 maanden (dit kan echter ook doorgaan tot 18-24 maanden in enkele gevallen) en eerder als de laesies klein en gelokaliseerd zijn. Een klein percentage groeit bijna niet en is dus stabiel. De groei en wanneer een hemangioom gaat involueren is van te voren niet te voorspellen.
De superficiële hemangiomen involueren met een kleur verandering van felrood naar donkerrood naar grijs. Het proces begint centraal en verspreidt zich naar perifeer. Soms treden involutie oppervlakkig en proliferatie dieper tegelijkertijd op. Complete involutie gebeurt met ongeveer 10% per jaar zodat 50% van de laesies na 5 jaar in regressie is. Milde restverschijnselen zijn teleangiëctasieën, atrofische huid of gelige verkleuring, ernstiger is overvloedige huid met onderliggend fibreus vet of littekens met name nadat ulceratie heeft plaats gevonden. Geïnvolueerde hemangiomen op de behaarde hoofdhuid kunnen haarfollikels beschadigd hebben waardoor alopecia ontstaat. In het algemeen laten hemangiomen meer littekens achter als zij langer dan 6 jaar involuerend aanwezig zijn.

Locaties:
De voorkeurslocaties zijn het hoofd en de nekregio (60%), daarna de romp (25%) en extremiteiten (15%).
Faciale HOI hebben twee 2 morfologische vormen: 1. nabij embryogene fusielijnen. 2. plaque-like segmentale HOI die zich bevinden op de huid die van mesenchymale afkomst is. Deze hebben meer associatie met complicaties, structurele anomalieën en extracutane HOI.

Zorgelijke presentaties:
HOI bij ogen en periorificiale lokaties zoals rondom de mond, anus etc leiden vaker tot complicaties. Ook de segmentale HOI geven meer complicaties.

Locatie en morfologie van HOI en geassocieerde risico’s:
Anatomie, locatie, morfologie spacer Geassocieerd risico spacer
Groot, segmentaal, faciaal PHACE syndroom
Neuspunt, oor, groot faciaal Permanent litteken en misvorming
Periorbitaal en retrobulbair Oculaire as occlusie, astigmatisme, amblyopie,
traanbuisocclusie, strabismus, myopie, ptosis
Segmentaal baardstreek en centraal in de hals Luchtweg hemangioom
Perioraal, lippen Ulceratie, misvorming
Lumbosacraal Urogenitale anomalieen, dysrafie
(congenitale onderbreking wervelkolom)
Perineum, axilla, nek, perioraal Ulceratie
Multipele hemangiomen Viscerale betrokkenheid (lever, GI)
met hoog risico op congestive hartfalen

Perioculair HOI: Meest voorkomende orbitale tumor bij kinderen, cave oog- en visusafwijkingen. Altijd naar een oogarts verwijzen.
Luchtwegen: zeldzaam maar levensbedreigend vanwege mogelijke obstructie. De presentatie is meestal bij kinderen van 6-12 weken oud die komen met kroepachtige hoest en stridor. Kan solitair voorkomen of in combinatie met cutane hemangiomen. Bij HOI preauriculair, op de kin, op de onderlip, en in de hals is bij 63 % sprake van luchtweg klachten en bij 40 % is een tracheostomie nodig. Dus kinderen van 3-4 mnd oud met benauwdheid moeten onderzocht worden met een laryngoscoop.
PHACE syndroom (OMIM 606519): Grote faciale HOI worden geassocieerd met coarctatio aorta, omfalocele, CZS afwijkingen, oogafwijkingen.
Lumbosacrale hemangiomen: echo/MRI voor aanvullend onderzoek, ook bij hemangiomen die van de anus zich uitbreiden langs de bilnaad. Alle hemangiomen die ontstaan langs de midline zijn het gevolg van een sluitingsdefect.
Multifocale hemangiomen zonder of met extracutane uitbreiding: 80 % van de HOI zijn solitair, 20 % zijn multipel. Benigne hemangiomatosis: vele kleine gegeneraliseerde hemangiomen zonder extracutane verschijnselen, verdwijnt binnen twee jaar.
Gedissemineerde hemangiomatosis: met extracutane verschijnselen, meestal in de lever, maar kan ook voorkomen in hersenen, darmen, slijmvlies, milt en nieren. Deze extracutane uitbreiding kan tot levensbedreigende complicaties leiden. Aanvullend onderzoek: lab, urinesediment, FOC, X-thorax, ECG, echo abdomen, MRI hersenen en oogarts consulteren.
Hepatische hemangiomen: met of zonder cutane hemangiomen, deze vasculaire tumoren worden ook 'hemangioendotheliomen' genoemd. Vaak asymptomatisch, indien klachten dan is er sprake van hepatomegalie en congestive hartfalen meestal in de eerste levensweken. Behandeling bestaat uit het verbeteren van de cardiale functie met medicatie en systemische corticosteroïden voor hemangiomen in de lever hoewel veel kinderen hier niet op reageren. Andere medicinale opties zijn propanolol, vincristine, interferon a, cyclofosfamide. Chirurgisch kan er geëmboliseerd worden, bij extreme destructie leverresectie of zelfs levertransplantatie.

Differentiële diagnose HOI (hemangioma of infancy):
- andere vaat-anomalieën en tumoren
- capillaire malformaties
- veneuze malformaties
- lymphatische malformaties
- arterioveneuze malformaties
- NICH (non-involuting congenital hemangiomas)
- RICH (rapidly involuting congenital hemangiomas)
- lobular capillary hemangioma (pyogenic granuloma)
- tufted angioma
- spindle cell hemangioendothelioma
- Kaposiform hemangioendothelioma
- fibrosarcoma
- rhabdomyosarcoma
- myofibromatosis (including hemangiopericytoma)
- nasal glioma
- encephalocele
- lipoblastoma
- dermatofibrosarcoma protuberans (en giant-cell fibroblastoma)
- neurofibroma spacer


Beeldvormend onderzoek: ter onderscheiding van HOI met vasculaire malformaties of andere weke delen tumoren zijn doppler,CT en MRI de niet-invasieve methoden. Doppler is het minst invasief en het meest kostenbesparend. CT en MRI geven een beter beeld dan echo. Arteriogram wordt gebruikt bij embolisatie.

Behandeling en beleid:
1. voorkomen van levensbedreigende complicaties.
2. voorkomen van blijvende misvorming.
3. minimaliseren van psychische stress voor patiënt en familie.
4. vermijden van agressieve en verlittekenende procedures.
5. voorkomen en adequaat behandelen van ulceraties om littekenvorming, infectie en pijn zoveel mogelijk te vermijden.

Meestal is geen therapie nodig, gaat na eerste levensmaanden weer in regressie, wel controleren ter geruststelling. Maak een foto en laat kind na 3 maanden terugkomen. Alleen bij snelle groei of ongunstige lokalisatie (bijvoorbeeld oog) behandelen, b.v. met propanolol, corticosteroïden intralesionaal, eventueel cryotherapie. Vanwege het goede effect en de relatieve veiligheid van propanolol verschuift het beleid de laatste jaren naar wel behandelen.

Behandeling met beta-blokkers:
Sinds circa 2008 (Leaute-Labreze C. et al) is bekend dat hemangiomen succesvol kunnen worden behandeld met een betablokker (propanolol 2-3 mg/kg per dag, verdeeld over 2-3 doses). Propanolol remt de groei en laat de hemangiomen slinken. Dit kan ook al op hele jonge leeftijd (< 3 maanden). Het is relatief veilig, met bepaalde voorzorgsmaatregelen, maar voor zeer kleine hemangiomen of hemangiomen op een niet opvallende plek is een afwachtend beleid nog steeds verstandig. De meeste hemangiomen trekken immers vanzelf weg, waarom dan een baby of peuter belasten met het slikken van propanolol. Redenen om het wel te doen zijn grote hemangiomen in het gelaat die de visus belemmeren (risico op amblyopie), hemangiomen die op het oog drukken (risico op astigmatisme), hemangiomen die de ademhaling belemmeren, ulcererende hemangiomen, hemangiomen waarvan de groei permanente beschadiging van weefsels of structuren (neus) zou kunnen veroorzaken, of die cosmetische storende littekens of vormveranderingen zouden kunnen veroorzaken. Bij hemangiomen in het gezicht wordt het steeds gebruikelijker om te behandelen, omdat de bijwerkingen meevallen. In de diverse artikelen worden ook contra-indicaties genoemd:

(Relatieve) contra-indicaties voor propanolol bij hemangioma of infancy:
- kleine niet-storende hemangiomen (op niet zichtbare plaatsen)
- hemodynamische instabiliteit
- verminderde cardiale functie (indien secundair aan haemangioom is behandeling sterk te overwegen, echter dosering minder snel ophogen en onder goede monitoring)
- sick-sinus syndroom, AV-block, sinus bradycardie, hypotensie, cardiale shock
- kinderen bekend met astma
- diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie
- PHACE syndroom
- astma (propanolol blokkeert het vermogen tot bronchodilatatie bij dyspnoe)

Bijwerkingen:
Bijwerkingen kunnen zijn bradycardie, hypotensie, hypoglycemie, hypothermie, en bronchospasmen. Hartfalen kan ontstaan bij groot-volume infantiele hemangiomen, PHACES syndroom (contra-indicatie), PELVIS syndroom en diffuse neonatale hemangiomatosis.

Dosering:
De meeste ervaring is opgedaan met propanolol (propranololdrank 1mg/ml FNA) in een dosering van 2-3-mg/kg/dag, verdeeld over 3 doses. De propanololdrank is een bereiding door de apotheker met een beperkte houdbaarheid. Apothekers die niet weten hoe ze het moeten maken moeten contact opnemen met de ziekenhuisapotheek. Het advies is om de dosis geleidelijk op te bouwen volgens onderstaand schema:
- dag 1: starten met 0.2 mg/kg/gift (= 0.6 mg/kg/dag),
- dag 2: verhogen tot 0.4 mg/kg/gift (= 1.2 mg/kg/dag),
- dag 3: verhogen tot 0.6 mg/kg/gift (= 1.8 mg/kg/dag),
- dag 4: verhogen tot 0.8 mg/kg/gift (= 2.4 mg/kg/dag),
Eventueel verhogen tot 1.0 mg/kg/gift (= 3.0 mg/kg/dag), afhankelijk van bijwerkingen.

Inmiddels is er ook een commercieel preparaat (Hemangiol) propanololdrank 3.75 mg/ml, fles à 120 ml. Dit middel is fors duurder dan de propanoldrank FNA maar wel geregistreerd voor de indicatie haemangiomen bij kinderen. De begindosering volgens het kompas is 2 dd 0.5 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 1 week; 1 dosis ’s morgens en 1 dosis in de late namiddag, met een tijdsinterval van minstens 9 uur tussen twee innamen. Vervolgens de dosering verhogen naar 2 dd 1 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 1 week, vervolgens verhogen naar een onderhoudsdosering van 2 dd 1.5 mg/kg. Totale behandelduur 6 maanden. Zie ook de bijsluiter van Hemangiol.

In het AMC, waar veel ervaring is opgedaan met propanolol bij hemangiomen, wordt voor Hemangiol het volgende schema gebruikt:
- dag 1: 2 x per dag 0.3 mg/kg
- dag 2: 2 x per dag 0.6 mg/kg
- dag 3: 2 x per dag 0.9 mg/kg
- dag 4 en verder: 2 x per dag 1.2 mg/kg
Deze dosis wordt voortgezet totdat het hemangioom voldoende weg is, meestal tot een leeftijd van 12 maanden. Bij onvoldoende reactie kan de dosis worden verhoogd naar 2 dd 1.5 mg. Het voordeel van dit schema, gebaseerd op het oude propanoldrank FNA schema, is dat veel sneller (na 4 dagen al) een werkzame dosering wordt bereikt. Let er op dat de dosering in mg op het recept staat vermeld en dat de patiënt ook van de apotheek het originele Hemangiol spuitje met een schaalverdeling in mg mee krijgt.

Hemangiol drank (propanolol) Hemangiol drank (propanolol) Hemangiol drank (propanolol)
Hemangiol + spuitje spuitje met mg schaal gebruiksaanwijzing


Voorzorgsmaatregelen:
- Verwijs het kind voor een consult naar de kinderarts of kindercardioloog met de vraag of er contra-indicaties zijn voor het starten van propanolol.
Tot het onderzoek dat de cardioloog kan aanvragen behoren een ECG, meten van hartfrequentie, bloeddruk en zuurstofsaturatie, en bij klepgeruisen eventueel een echocardiogram (uitsluiten van structurele hartafwijking en beoordelen van kamerfunctie en hemodynamisch belang van hemangioom).
- Bij hele kleine kinderen (< 3 maanden) klinische behandeling overwegen (dagbehandeling door de kinderarts).
- Maak een foto van de uitgangssituatie.
- Meet voor het starten en 1 uur na de inname de hartfrequentie en de bloeddruk.
- Wees alert op hypoglycemie. Goed voeden, bepaal zonodig glucose (kan in poli lab of bij de huisarts met vingerprikje). Geef propanolol pas na de voeding.
- Controleer vooral de eerste 4 dagen (tijdens het instellen) dagelijks de bloeddruk en de pols.
De ouders kunnen dit ook zelf doen door een simpele bloeddrukmeter aan te schaffen.
Bloeddrukmeter voor thuis
Follow-up:
Controles op de poli elke 2 maanden. Zonodig vaker afhankelijk van het klinisch beeld. Controleer pols en bloeddruk, maak zonodig een vervolgfoto om het klinisch resultaat vast te leggen. Bij klachten, bijwerkingen zonodig opnieuw consult kindercardioloog.

Duur van de behandeling:
2 - 10 maanden (Haemangiol: 6 maanden), afhankelijk van de ernst van de afwijking en de respons op de therapie. Indien voldoende resultaat is bereikt geleidelijk afbouwen in 2 weken. Gebruik bijvoorbeeld het opbouwschema omgekeerd maar dan steeds na 3 dagen het volgende stapje omlaag. De maximale afbouwsnelheid is halveren dosis per 2 dagen.


Behandeling van ulceraties
Ulceratie is de meest voorkomende complicatie, 5-13 % van alle lesies. Komt vaker voor op locaties zoals het perineum en perioraal vanwege trauma. Zo ook in de liezen en bij segmentale hemangiomen. Ulceraties zijn pijnlijk en kunnen geïnfecteerd raken en gaan bloeden. Zij genezen altijd met littekens. Doel van behandeling: lokale wondverzorging, infectie behandeling, pijn controleren, genezing van het ulcus, regressie van het hemangioom (propanolol, corticosteroïden intralesionaal).

Lokale therapie met bètablokkers
R/ Timolol 0.1% gel 2 dd aanbrengen op het haemangioom. Dit werkt ook, de laesies worden er minder rood van en minder dik, de gel lijkt de groei ook te remmen. Het effect is misschien iets minder dan van systemische bètablokkers, maar er zijn geen bijwerkingen. Timolol 0.1-0.5% wordt als oogdruppel gebruikt en is ook als 0.1% gel beschikbaar in de vorm van Nyogel oog gel 0.1% (5 ml) en Timogel Oog gel 0.1% (0.4 g minims).

Andere therapieën
Hemangiomen kunnen ook worden behandeld met intralesionale en topicale corticosteroïden, systemische corticosteroïden, interferon alpha, cytostatica, PDL- laser, embolisatie en operatie, en met cryotherapie. Echter: sinds de introductie van propanolol als succesvolle behandeloptie voor hemangiomen worden deze behandelingen eigenlijk niet meer toegepast. Voor de volledigheid worden ze hier nog wel genoemd:

Systemische corticosteroïden: bij grote agressieve hemangiomen, behandeling leidt tot staan brengen van de groei of zelfs involutie binnen 2 weken. Response rate was 84 % in de proliferatie fase. De dosis 2-3 mg/kg/dg prednison was het meest effectief. Leverhemangiomen lijken hier niet op te reageren. Bij obstruerende hemangiomen in de luchtwegen kunnen er hogere doseringen worden gegeven. Cave bijwerkingen hoewel die meestal reversibel zijn.
Intralesionale en topicale corticosteroïden: met name bij hemangiomen periorbitaal toegepast. Bijwerkingen injecties (zelden) retina arterie occlusie, ooglid necrose, subcutane vetnecrose, tijdelijke ooglid depigmentatie. Cave: bolus steroïden die in de arteriële circulatie terecht komt waardoor retina art occlusie en blindheid. Topicaal minder werkzaam.
Interferon alpha (sc 1-3 milj U/m2 1 dd): is een angiogenese remmer, heeft mogelijk een groter effect dan de corticosteroïdeninjecties. Bijwerkingen: koorts, malaise, neutropenie, anemie en verhoogde levertransaminasen. Ernstige bijwerking: spastische diplegie, hierdoor alleen deze therapie te gebruiken in levensbedreigende situaties. Sinds de introductie van propanolol als behandeloptie van hemangiomen wordt deze behandeling minder toegepast.
Andere medicijnen: vincristine (0,05 mg/kg bij < 10 kg , 1,5 mg/kg > 10 kg 1 x pw IV). Cyclofosfamide.
PDL- Laser: drie behandelingsindicaties:1. in de proliferatieve fase (controversieel). 2. ulcererende hemangiomen. 3. teleangiectasien of erytheem na involutie. Met name succesvol bij de superficiële hemangioma omdat de penetratiediepte van PDL 1,2 mm is. Dus bij wijnvlekken is het risico op littekens van PDL behandeling groter dan het effect. Dan is de Nd-YAG beter?
Embolisatie en operatie: bij gelocaliseerde hemangiomen die met littekens genezen, bij bloedende en ulcererende hemangiomen, debulking bij hemangiomen op het bovenooglid die niet reageren op medicatie. Bij schoolgaande kinderen met geinvolueerde hemangiomen voor het cosmetisch resultaat. Circulaire excisie met tabakszakhechting leidt tot kleiner litteken. Embolisatie vaak bij hemangiomen in de lever.
Andere therapieën: cryochirurgie, bestraling.

patientenfolder   Folder over haemangiomen
     
patientenfolder   Uitgebreide informatie over haemangiomen van HEVAS


Referenties
1. Bruckner et al. Hemangiomas of infancy. J Am Acad Dermatol 2003;48:477-493.
2. Leaute-Labreze C. et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;358:2649-2651.


Auteur(s):
A.J. Jensema. Dermatoloog, OLVG, Amsterdam
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

09-02-2017 (AJJ / JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter