Door verbeterde laboratoriumdiagnostiek en nieuw onderzoek is ontdekt dat bij een aantal aandoeningen een verhoogde stollingsneiging (hypercoagulabiliteit) een rol speelt. Een bekend voorbeeld is het trombosebeen, waarbij naast oorzaken als zwangerschap of immobiliteit bij een steeds groter wordend percentage patiënten erfelijke of verkregen stollingsafwijkingen die predisponeren tot trombose worden ontdekt, zoals het antifosfolipiden syndroom, deficiëntie van antithrombine III, proteïne C of proteïne S, of abnormale stollings factoren (Factor V Leiden, Factor II mutant).

Risicofactoren voor trombose:
Factor V- Leiden	3.5-10%
protrombine G20210A	2%
proteïne S-deficiëntie	0.7%
proteïne C-deficiëntie	0.2-0.4%
antitrombine III deficiëntie	0.02%
homocysteinurie	1:100.000
factor XIII deficiëntie (o.a. bij colitis ulcerosa)	?
antifosfolipiden syndroom (lupus anticoagulans, anticardiolipine)	?
gestoorde fibrinolyse	?

Minder goed bekend is dat hypercoagulabiliteit ook verantwoordelijk kan zijn voor purpura racemosa (livedo reticularis), livedo reticularis vasculitis, acrale thrombi (acrale purpura, ischemie, blauw verkleurde tenen), coumarine induced skin necrosis, ulcera op basis van occlusieve vasculopathie van de kleine vaten nno, ulcera bij Felty syndroom, en pijnlijke zwartnecrotische ulcera bij vasculitis. Daarnaast zijn er wat zeldzamere aandoeningen zoals de ziekte van Sneddon en de ziekte van Degos waarbij een stollingsneiging vermoed wordt.

lupus anticoagulans	lupus anticoagulans	Factor V Leiden

Ulcera door hypercoagulabiliteit
Een beruchte combinatie is die van vasculitis en hypercoagulabiliteit, waarbij uitgebreide zwart-necrotische ulcera kunnen ontstaan. Vasculitis veroorzaakt meestal alleen purpura en kleine huidnecrosen maar kan ook diep necrotische ulcera veroorzaken. In de groep vasculitis patiënten met necrotische ulcera bestaat een verhoogde kans op trombofilie, meestal lupus anticoagulans of factor V Leiden. De vasculitis beschadigt de vaatwand. Daar hechten vervolgens fibrine trombi aan. In het bloed circuleren remmers van de stolling om te voorkomen dat het stollingsproces uit de hand loopt. Bij deficiëntie daarvan of niet functionerende stollingseiwitten ontstaat intrasale stolling en necrose. De behandeling bestaat uit immunosuppressiva (meestal prednison) en antistolling met in de acute fase heparine i.v. of fraxiparine i.m. (eventueel ook thuis te continueren), gevolgd door orale antistolling met Sintrom (acenocoumarol). In een latere fase kunnen andere medicaties zoals Ascal, Plavix, of Trental worden uitgeprobeerd, maar het is niet zeker of die effectief zijn.

De frequentie van stollingsstoornissen bij ulcera met zwarte necrose is zo hoog dat screenen op hypercoagulabiliteit zinvol is in de volgende situaties:
- ulcera op basis van vasculitis
- ulcera bij patiënten met een systeemziekte
- pyoderma gangrenosum
- ulcera veroorzaakt door de beta hemolytische streptococ
- ulcera bij patienten met thrombo-embolien in de voorgeschiedenis
- pijnlijke ulcera zonder goede verklaring en zonder genezingstendens
- livedoid vasculopathie (livedo reticularis vasculitis) met ulcera
- ziekte van Degos (papulosis atrophicans maligna)
- necrose en purpura na het opstarten van coumarine (proteïne C en S-deficiëntie)

vasculitis en Factor V Leiden	vasculitis en Factor V Leiden	vasculitis en Factor V Leiden

vasculitis en Factor V Leiden	fibrine in vaten	trombocyten kleuring

Labonderzoek
Functietests zoals de APTT (Activated Partial Thromboplastin Time), PTT (Protrombine tijd), dRVTT (dilute Russel Viper Venom Test), KCT (Kaolin Clotting Time).
MOCHA's (Markers of Coagulation and Hemostasis Activation): protrombine factor 1.2, TAT complexen, fibrine, D-Dimeren
Trombinetijd
Antitrombine
Factor VIII (een licht verhoogde factor VIII wordt vaak gevonden bij ontstekingen, een waarde > 3 x normaal is wel relevant)
CRP (ontsteking)
Factor V (Leiden) mutatie (506R- 506Q)
Factor II (protrombine) mutatie (20210G- 20210A)
Proteïne C en proteïne S
Lupus anti-coagulans
anti-cardiolipine
anti-protrombine
anti-beta2glycoproteine
Factor II VII IX XI
fibrinogeen
PAI-1
TPA (Tissue Plasminogeen Activator)
lipoproteine A
homocysteine


Factor V- Leiden ( 506R - 506Q )
Bij geringe beschadigingen van de vaatwand (bijvoorbeeld zoals die bij een vasculitis optreden) wordt de bloedstolling geïnitieerd, protrombine wordt omgezet in trombine, trombine activeert factor V en VII, en daarna komt de zich zelf amplificerende stollingscascade op gang. Dit proces wordt geremd en gereguleerd door antitrombine III maar op lokaal niveau ook door trombomoduline, dat aanwezig is op het oppervlak van endotheelcellen en trombine bindt. Het trombine-trombomoduline complex activeert proteïne C. En geactiveerd proteïne C (APC) en proteïne S inactiveren vervolgens weer factor Va en VIIa door deze op specifieke plaatsen te knippen. Op een van deze knipplaatsen op factor V is een puntmutatie bekend waardoor een afwijkende factor V circuleert (Factor V-Leiden) die resistent is tegen APC. Een heterozygote factor V-Leiden verhoogt de kans op trombose 5 tot 10 maal. De factor V-mutatie komt in Europa zo'n 10 tot 15 maal vaker voor dan proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, en wordt verhoogd aangetroffen in de populatie patiënten met doorgemaakte trombose voor het 40e levensjaar, en patiënten met chronische veneuze insufficiëntie.




Antifosfolipiden syndroom
Het antifosfolipiden syndroom is zeldzaam. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een heterogene groep circulerende antistoffen gericht tegen fosfolipiden. De aanwezigheid van antifosfolipiden is geassocieerd met veneuze en/of arteriële trombose, trombocytopenie, en habituele abortus. Daarnaast kunnen vele huidafwijkingen optreden die allemaal zijn terug te voeren op vaatocclusie, zoals ulcera, livedo reticularis, acrocyanose, Raynaud, capillaritis en tromboflebitis.

De belangrijkste twee antifosfolipiden zijn het lupus anticoagulans (LA) en de anticardiolipine antistoffen (ACA). ACA's zijn verantwoordelijk voor de valspositieve VDRL bij patiënten met systeemziekten zoals bijvoorbeeld SLE. Dat komt omdat het antigeen mengsel van de VDRL test bestaat uit cardiolipine, fosfatidylchloride, en cholesterol. Bij aanwezigheid van het lupus anticoagulans is de PTT (protrombine tijd) en de APTT (activated partial tromboplastin time) vaak verlengd, vandaar de verwarrende naam anticoagulans, maar er is een verhoogde kans op trombose. Zestig procent van de patiënten met LA heeft SLE.

Antifosfolipiden kunnen zonder betekenis gevonden worden bij gezonde mensen, maar inmiddels is er een groot aantal onderliggende aandoeningen bekend waarbij antifosfolipiden circuleren: immuunziekten (SLE, auto-immune trombocytic purpura en hemolytische anemie, RA, Sjögren syndroom, giant cell arteritis, dermatomyositis, m. Behçet, polyarteritis nodosa), maligniteiten waaronder lymfomen, hematologische ziekten (myelofibrosis, ziekte van von Willebrand, paraproteinemie), infectieziekten (lues, lepra, tuberculose, mycoplasma, borreliose, HIV, endocarditis, hepatitis e.a. virusinfecties), neurologische aandoeningen (Sneddon syndroom, myasthenia gravis, multiple sclerose), en bij een aantal geneesmiddelen.

Therapie:
De behandeling van het antifosfolipiden syndroom bestaat uit conventionele antistolling therapie. Uiteraard alleen indien er klinische verschijnselen zijn die dit rechtvaardigen, zoals trombose. Daarnaast moet er onderzoek worden verricht naar onderliggende aandoeningen.
R/ Sintrom (acenocoumarol). Dag 1: 6 mg, dag 2: 4 mg, dag 3: 2 mg. Onderhoudsdosering: 1-8 mg/dag (in 1 dosis) op geleide van de INR (streefwaarde 2.0-3.0).
R/ Xarelto (rivaroxaban) 1 dd 20 mg (15 mg bij een kreatinine klaring van 30-49 mL/min).
R/ Fraxiparine 1 dd 2850-5700 E + Ascal (carbasalaatcalcium), 1 dd 100 mg.


Referenties

1.	Mekkes JR, Loots MA, Van Der Wal AC, Bos JD. Causes, investigation and treatment of leg ulceration. Br J Dermatol 2003;148:388-401. PDF
2.	Mekkes JR, Loots MA, Van Der Wal AC, Bos JD. Increased incidence of hypercoagulability in patients with leg ulcers caused by leukocytoclastic vasculitis. J Am Acad Dermatol 2004;50:104-107. PDF
3.	Spuls PI, Nanninga PB, Mekkes JR. Met antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen tegen myeloperoxidase samenhangende vasculitis bij een patient met een heterozygote factor V-Leiden mutatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2430-2431.
4.	Marechal V, De Maistre E, Barbaud A, Albuisson E, Lecompte T, Gobert B, Bene M, Faure G, Schmutz J. Activated protein C resistance and cardiolipin antibodies in leg ulcers. Ann Dermatol Venereol 2000;127:585-589.
5.	Hackenjos K, Bek M, Schopf E, Vanscheidt W. Recurrent ulcerations on both legs since early childhood due to a factor V gene mutation. Dermatology 1997; 194: 297-298.
6.	Nahass GT. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid antibody syndrome. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 149-168.
7.	Shimizu K, Toriyana F, Ogawa F, Katayama I, Okajima K. Recurrent leg ulcers and arterial thrombosis in a 33-year-old homozygous variant of antithrombin. Am J Hematol 2001;66:285-291.
8.	Boyvat A, Kundakçi N, Babikir MOA, Gürgey E. Livedoid vasculopathy associated with heterozygous protein C deficiency. Br J Dermatol 2000;143:840-842.
9.	Kulthanan K, Krudum T, Pintadit P, et al. Chronic leg ulcers associated with hereditary protein S deficiency. Int J Dermatol 1997; 39: 198-212.
10.	Maessen-Visch MB, Hamulyak K, Tazelaar DJ, et al. The prevalence of Factor V Leiden mutation in patients with leg ulcers and venous insufficiency. Arch Dermatol 1999;135:41-44.
11.	Peus D, Heit JA, Pittelkow MR. Activated protein C resistance caused by factor V gene mutation: common coagulation defect in chronic venous leg ulcers? J Am Acad Dermatol 1997; 36: 616-620.
12.	Koeleman BRM, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RF, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64-67.
13.	Gaber Y, Siemens HJ, Schmeller W. Resistance to activated protein C due to factor V Leiden mutation: high prevalence in patients with post-thrombotic leg ulcers. Br J Dermatol 2001;144:546-548.
14.	Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of Factor V Leiden in 4047 men and women. JAMA 1997;277:1305-1307.
15.	Fink AM, Kottas-Heidelberg A, Mayer W, Partsch H, Bayer PM, Bednar R, Steiner A. Lupus anticoagulant and venous ulceration. Br J Dermatol 2002;146:308-310.
16.	Shi W, Krilis SA, Chong BH, Gordon S, Chesterman CN. Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population. Aust N Z J Med 1990;20:231-236.
17.	Grob JJ, Bonerandi JJ. Cutaneous manifestations associated with the presence of the lupus anticoagulant. JAAD 1986;15:211-219.
18.	Roubey RAS. Antibodies to phospholipid-binding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other 'antiphospholipid' autoantibodies. Blood 1994;84:2854-2867.
19.	Malia RG, Kitchen S, Greaves M. Inhibition of activated protein C ans its cofactor protein S by antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1990;76:101-107.
20	Johansson EA, Niemi KM, Mustakallio KK. A peripheral vascular syndrome overlapping with systemic lupus erythematosus. Dermatologica 1977;155:257-267.
21.	Rocca PV, Siegel LB, Cupps TR. The concomitant expression of vasculitis and coagulopathy: synergy for marked tissue ischemia. J Rheumatol 1994;21:556-560.
22.	Matsumura KCS, Matsumura T, Hayashi H, Atsumi T, Kobayashi H. Factor XII deficiency: a possible cause of livedo with ulceration? Br J Dermatol 2000;143:892-918.
23.	Lotti T, Ghersetich I, Comacchi C, Jorizzo JL. Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:667-687.
24.	Jenette JC, Falk R, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.