Door verbeterde laboratoriumdiagnostiek en nieuw onderzoek is ontdekt dat bij
een aantal aandoeningen een
verhoogde stollingsneiging
(
hypercoagulabiliteit) een rol speelt. Een bekend
voorbeeld is het trombosebeen, waarbij naast oorzaken als zwangerschap of immobiliteit
bij een steeds groter wordend percentage patiënten erfelijke of verkregen stollingsafwijkingen
die predisponeren tot trombose worden ontdekt, zoals het antifosfolipiden syndroom,
deficiëntie van antithrombine III, proteïne C of proteïne S, of abnormale stollings
factoren (Factor V Leiden, Factor II mutant).
Risicofactoren voor trombose: |
Factor V- Leiden |
3.5-10% |
protrombine G20210A |
2% |
proteïne S-deficiëntie |
0.7% |
proteïne C-deficiëntie |
0.2-0.4% |
antitrombine III deficiëntie |
0.02% |
homocysteinurie |
1:100.000 |
factor VIII |
|
antifosfolipiden syndroom (lupus anticoagulans, anticardiolipine) |
|
gestoorde fibrinolyse |
|
Minder goed bekend is dat hypercoagulabiliteit ook verantwoordelijk
kan zijn voor purpura racemosa (
livedo
reticularis),
livedo reticularis
vasculitis, acrale thrombi (acrale purpura, ischemie, blauw verkleurde tenen),
coumarine induced skin necrosis,
ulcera op basis van occlusieve vasculopathie van de kleine vaten nno,
ulcera bij Felty syndroom, en pijnlijke zwartnecrotische ulcera bij
vasculitis. Daarnaast zijn er wat zeldzamere
aandoeningen zoals de
ziekte van Sneddon
en de
ziekte van Degos
waarbij een stollingsneiging vermoed wordt.
![ulcus cruris t.g.v. lupus anticoagulans (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] ulcus cruris t.g.v. lupus anticoagulans](../../../afbeeldingen/lupusanticoagulans1z.jpg) |
![ulcus cruris t.g.v. lupus anticoagulans (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] ulcus cruris t.g.v. lupus anticoagulans](../../../afbeeldingen/lupusanticoagulans2z.jpg) |
![livedo reticularis vasculitis met ulcera bij Factor V-Leiden (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] livedo reticularis vasculitis met ulcera bij Factor V-Leiden](../../../afbeeldingen/livedoreticularisvasculitisz.jpg) |
lupus
anticoagulans |
lupus
anticoagulans |
Factor
V Leiden |
Ulcera door hypercoagulabiliteitEen beruchte combinatie
is die van
vasculitis en hypercoagulabiliteit,
waarbij uitgebreide zwart-necrotische ulcera kunnen ontstaan. Vasculitis veroorzaakt
meestal alleen purpura en kleine huidnecrosen maar kan ook diep necrotische
ulcera veroorzaken. In de groep vasculitis patiënten met necrotische ulcera
bestaat een verhoogde kans op trombofilie, meestal lupus anticoagulans of factor
V Leiden. De vasculitis beschadigt de vaatwand. Daar hechten vervolgens fibrine
trombi aan. In het bloed circuleren remmers van de stolling om te voorkomen
dat het stollingsproces uit de hand loopt. Bij deficiëntie daarvan of niet functionerende
stollingseiwitten ontstaat intravasale stolling en necrose. De behandeling bestaat
uit immunosuppressiva (meestal prednison) en antistolling met in de acute fase
heparine i.v. of fraxiparine i.m. (eventueel ook thuis te continueren), gevolgd
door orale antistolling met Sintrom (acenocoumarol). In een latere fase kunnen
andere medicaties zoals Ascal, Plavix, of Trental worden uitgeprobeerd, maar
het is niet zeker of die effectief zijn.
De frequentie van stollingsstoornissen
bij ulcera met zwarte necrose is zo hoog dat
screenen op hypercoagulabiliteit
zinvol is in de volgende situaties:
- ulcera op basis van vasculitis
-
ulcera bij patiënten met een systeemziekte
- pyoderma gangrenosum
- ulcera
veroorzaakt door de beta hemolytische streptococ
- ulcera bij patiënten met
thrombo-embolien in de voorgeschiedenis
- pijnlijke ulcera zonder goede verklaring
en zonder genezingstendens
-
livedoid vasculopathie (livedo reticularis vasculitis) met ulcera
- ziekte
van Degos (
papulosis atrophicans
maligna)
- necrose en purpura na het opstarten van coumarine (proteïne
C en S-deficiëntie)
![vasculitis en Factor V Leiden (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] vasculitis en Factor V Leiden](../../../afbeeldingen/dd-ulcera/vasculitis-en-factor-V-Leiden-1z.jpg) |
![vasculitis en Factor V Leiden (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] vasculitis en Factor V Leiden](../../../afbeeldingen/dd-ulcera/vasculitis-en-factor-V-Leiden-2z.jpg) |
![vasculitis en Factor V Leiden (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] vasculitis en Factor V Leiden](../../../afbeeldingen/dd-ulcera/vasculitis-en-factor-V-Leiden-3z.jpg) |
vasculitis
en Factor V Leiden |
vasculitis
en Factor V Leiden |
vasculitis
en Factor V Leiden |
![vasculitis en Factor V Leiden (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] vasculitis en Factor V Leiden](../../../afbeeldingen/dd-ulcera/vasculitis-en-factor-V-Leiden-4z.jpg) |
![Leukocytoclastische vasculitis (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Leukocytoclastische vasculitis](../../../pathologie/fotos/PAVasculitisTrombosez.jpg) |
![Leukocytoclastische vasculitis (klik op foto voor vergroting) [bron: www.huidziekten.nl] Leukocytoclastische vasculitis](../../../pathologie/fotos/PAVasculitisTrombocytenkleuringz.jpg) |
vasculitis
en Factor V Leiden |
fibrine
in vaten |
trombocyten
kleuring |
LabonderzoekFunctietests zoals de APTT (Activated
Partial Thromboplastin Time), PTT (Protrombine tijd), dRVTT (dilute Russel Viper
Venom Test), KCT (Kaolin Clotting Time).
MOCHA's (Markers of Coagulation
and Hemostasis Activation): protrombine factor 1.2, TAT complexen, fibrine,
D-Dimeren
Trombinetijd
Antitrombine
Factor VIII (een licht verhoogde
factor VIII wordt vaak gevonden bij ontstekingen, een waarde > 3 x normaal
is wel relevant)
CRP (ontsteking)
Factor V (Leiden) mutatie (506R- 506Q)
Factor II (protrombine) mutatie (20210G- 20210A)
Proteïne C en proteïne S
Lupus anti-coagulans
anti-cardiolipine
anti-protrombine
anti-beta2-glycoproteïne (IgG en IgM)
Factor II VII IX XI
fibrinogeen
PAI-1
TPA (Tissue Plasminogeen Activator)
lipoproteine A
homocysteine
Factor V- Leiden ( 506R -
506Q )Bij geringe beschadigingen van de vaatwand (bijvoorbeeld
zoals die bij een vasculitis optreden) wordt de bloedstolling geïnitieerd, protrombine
wordt omgezet in trombine, trombine activeert factor V en VII, en daarna komt
de zich zelf amplificerende stollingscascade op gang. Dit proces wordt geremd
en gereguleerd door antitrombine III maar op lokaal niveau ook door trombomoduline,
dat aanwezig is op het oppervlak van endotheelcellen en trombine bindt. Het
trombine-trombomoduline complex activeert proteïne C. En geactiveerd proteïne
C (APC) en proteïne S inactiveren vervolgens weer factor Va en VIIa door deze
op specifieke plaatsen te knippen. Op een van deze knipplaatsen op factor V
is een puntmutatie bekend waardoor een afwijkende factor V circuleert (Factor
V-Leiden) die resistent is tegen APC. Een heterozygote factor V-Leiden verhoogt
de kans op
trombose 5 tot 10 maal. De factor
V-mutatie komt in Europa zo'n 10 tot 15 maal vaker voor dan proteïne C- of proteïne
S-deficiëntie, en wordt verhoogd aangetroffen in de populatie patiënten met
doorgemaakte trombose voor het 40e levensjaar, en patiënten met chronische veneuze
insufficiëntie.
Antifosfolipiden syndroomHet
antifosfolipiden syndroom
is zeldzaam. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een heterogene groep
circulerende antistoffen gericht tegen fosfolipiden. De aanwezigheid van antifosfolipiden
is geassocieerd met veneuze en/of arteriële trombose, trombocytopenie, en habituele
abortus. Daarnaast kunnen vele huidafwijkingen optreden die allemaal zijn terug
te voeren op vaatocclusie, zoals ulcera, livedo reticularis, acrocyanose, Raynaud,
capillaritis en tromboflebitis.
De belangrijkste twee antifosfolipiden
zijn het lupus anticoagulans (LA) en de anticardiolipine antistoffen (ACA).
ACA's zijn verantwoordelijk voor de valspositieve VDRL bij patiënten met systeemziekten
zoals bijvoorbeeld SLE. Dat komt omdat het antigeen mengsel van de VDRL test
bestaat uit cardiolipine, fosfatidylchloride, en cholesterol. Bij aanwezigheid
van het lupus anticoagulans is de PTT (protrombine tijd) en de APTT (activated
partial tromboplastin time) vaak verlengd, vandaar de verwarrende naam anticoagulans,
maar er is een verhoogde kans op trombose. Zestig procent van de patiënten met
LA heeft SLE.
Antifosfolipiden kunnen zonder betekenis gevonden worden
bij gezonde mensen, maar inmiddels is er een groot aantal onderliggende aandoeningen
bekend waarbij antifosfolipiden circuleren: immuunziekten (SLE, auto-immune
trombocytic purpura en hemolytische anemie, RA, Sjögren syndroom, giant cell
arteritis, dermatomyositis, m. Behçet, polyarteritis nodosa), maligniteiten
waaronder lymfomen, hematologische ziekten (myelofibrosis, ziekte van von Willebrand,
paraproteinemie), infectieziekten (lues, lepra, tuberculose, mycoplasma, borreliose,
HIV, endocarditis, hepatitis e.a. virusinfecties), neurologische aandoeningen
(Sneddon syndroom, myasthenia gravis, multiple sclerose), en bij een aantal
geneesmiddelen.
Therapie:De behandeling van het
antifosfolipiden syndroom bestaat uit conventionele antistolling therapie. Uiteraard
alleen indien er klinische verschijnselen zijn die dit rechtvaardigen, zoals
trombose. Daarnaast moet er onderzoek worden verricht naar onderliggende aandoeningen.
R/ Sintrom (acenocoumarol). Dag 1: 6 mg, dag 2: 4 mg, dag 3: 2 mg. Onderhoudsdosering:
1-8 mg/dag (in 1 dosis) op geleide van de INR (streefwaarde 2.0-3.0).
R/
Xarelto (rivaroxaban) 1 dd 20 mg (15 mg bij een kreatinine klaring van 30-49
mL/min).
R/ Fraxiparine 1 dd 2850-5700 E + Ascal (carbasalaatcalcium), 1
dd 100 mg.
Referenties
1. |
Mekkes JR, Loots MA, Van Der Wal AC, Bos
JD. Causes, investigation and treatment of leg ulceration. Br J
Dermatol 2003;148:388-401.
PDF |
2. |
Mekkes JR, Loots MA, Van Der Wal AC, Bos
JD. Increased incidence of hypercoagulability in patients with leg
ulcers caused by leukocytoclastic vasculitis. J Am Acad Dermatol
2004;50:104-107.
PDF |
3. |
Spuls PI, Nanninga PB, Mekkes JR. Met antineutrofiele
cytoplasmatische antistoffen tegen myeloperoxidase samenhangende
vasculitis bij een patiënt met een heterozygote factor V-Leiden
mutatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2430-2431. |
4. |
Marechal V, De Maistre E, Barbaud A, Albuisson
E, Lecompte T, Gobert B, Bene M, Faure G, Schmutz J. Activated protein
C resistance and cardiolipin antibodies in leg ulcers. Ann Dermatol
Venereol 2000;127:585-589. |
5. |
Hackenjos K, Bek M, Schopf E, Vanscheidt
W. Recurrent ulcerations on both legs since early childhood due
to a factor V gene mutation. Dermatology 1997;194:297-298. |
6. |
Nahass GT. Antiphospholipid antibodies and
the antiphospholipid antibody syndrome. J Am Acad Dermatol 1997;36:149-168. |
7. |
Shimizu K, Toriyana F, Ogawa F, Katayama
I, Okajima K. Recurrent leg ulcers and arterial thrombosis in a
33-year-old homozygous variant of antithrombin. Am J Hematol 2001;66:285-291. |
8. |
Boyvat A, Kundakçi N, Babikir MOA, Gürgey
E. Livedoid vasculopathy associated with heterozygous protein C
deficiency. Br J Dermatol 2000;143:840-842. |
9. |
Kulthanan K, Krudum T, Pintadit P, et al.
Chronic leg ulcers associated with hereditary protein S deficiency.
Int J Dermatol 1997;39:198-212. |
10. |
Maessen-Visch MB, Hamulyak K, Tazelaar DJ,
et al. The prevalence of Factor V Leiden mutation in patients with
leg ulcers and venous insufficiency. Arch Dermatol 1999;135:41-44. |
11. |
Peus D, Heit JA, Pittelkow MR. Activated
protein C resistance caused by factor V gene mutation: common coagulation
defect in chronic venous leg ulcers? J Am Acad Dermatol 1997;36:616-620. |
12. |
Koeleman BRM, Koster T, Rosendaal FR, Dirven
RF, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood
coagulation factor V associated with resistance to activated protein
C. Nature 1994;369:64-67. |
13. |
Gaber Y, Siemens HJ, Schmeller W. Resistance
to activated protein C due to factor V Leiden mutation: high prevalence
in patients with post-thrombotic leg ulcers. Br J Dermatol 2001;144:546-548. |
14. |
Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring
JE. Ethnic distribution of Factor V Leiden in 4047 men and women.
JAMA 1997;277:1305-1307. |
15. |
Fink AM, Kottas-Heidelberg A, Mayer W, Partsch
H, Bayer PM, Bednar R, Steiner A. Lupus anticoagulant and venous
ulceration. Br J Dermatol 2002;146:308-310. |
16. |
Shi W, Krilis SA, Chong BH, Gordon S, Chesterman
CN. Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies
in a healthy population. Aust N Z J Med 1990;20:231-236. |
17. |
Grob JJ, Bonerandi JJ. Cutaneous manifestations
associated with the presence of the lupus anticoagulant. JAAD 1986;15:211-219. |
18. |
Roubey RAS. Antibodies to phospholipid-binding
plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other 'antiphospholipid'
autoantibodies. Blood 1994;84:2854-2867. |
19. |
Malia RG, Kitchen S, Greaves
M. Inhibition of activated protein C ans its cofactor protein S
by antiphospholipid antibodies. Br J Haematol 1990;76:101-107. |
20 |
Johansson EA, Niemi KM, Mustakallio KK. A
peripheral vascular syndrome overlapping with systemic lupus erythematosus.
Dermatologica 1977;155:257-267. |
21. |
Rocca PV, Siegel LB, Cupps TR. The concomitant
expression of vasculitis and coagulopathy: synergy for marked tissue
ischemia. J Rheumatol 1994;21:556-560. |
22. |
Matsumura KCS, Matsumura T, Hayashi H, Atsumi
T, Kobayashi H. Factor XII deficiency: a possible cause of livedo
with ulceration? Br J Dermatol 2000;143:892-918. |
23. |
Lotti T, Ghersetich I, Comacchi C, Jorizzo
JL. Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:667-687. |
24. |
Jenette JC, Falk R, Andrassy K, et al. Nomenclature
of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus
conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-192. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.