Een Harlekijn foetus (Harlequin ichthyosis, ichthyosis fetalis) is een ernstige en zeldzame (1:300.000) variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI), veroorzaakt door mutaties in het ABCA12 gen. Het wordt gekenmerkt door een pantserachtig verdikte en strakke huid vanaf de geboorte. Door de strakke huid in het gelaat ontstaan uitpuilende ogen (ectropion) en lippen (eclabium), en hypoplasie van de neus en oren. Er kunnen contracturen van de extremiteiten ontstaan en door de scheuren die ontstaan in de harde huidplaten bestaat er infectiegevaar. Er zijn ook mildere varianten, waarbij er niet dikke platen aanwezig zijn maar een stevig vlies, en dit wordt een collodionbaby genoemd (zie verder onder collodion baby en onder ichthyosis).



ABCA12 staat voor triphosphate (ATP)-binding cassette subfamily A member 12. Dit eiwit is betrokken bij het transmembraan transport van lipiden in de keratinocyten in de bovenste laag van de epidermis. Normaal worden deze lipiden via lamellaire granules naar de extracellulaire ruimte getransporteerd. De extracellulaire lamellaire lipidenlagen in het stratum corneum zijn een belangrijk onderdeel van de huidbarrière. Bij een stoornis in het ABCA12 eiwit kunnen de keratinocyten niet de fase van keratinisatie ingaan en kan er geen normaal stratum corneum worden gevormd. De lipiden hopen zich op in de keratinocyten en er ontstaat hyperkeratose, in combinatie met een verstoorde huidbarrière door een ontbrekende lipiden laag.

Klinisch beeld:
De kinderen met harlequin ichthyosis worden vaak prematuur geboren en meestal is er sprake van consanguïne ouders. De huid is sterk verdikt (hyperkeratotisch), wit-gelig van kleur en hard, als een pantser. Hierin ontstaan scheuren, waardoor losse platen ontstaan. Via de scheuren kan infectie ontstaan, maar ook is de huidbarrière verstoord met als gevolg kans op infectie, gestoorde temperatuur regulatie, hyperthermie, dehydratie, en niet functionerende zweetklieren. De dikke hyperkeratotische platen belemmeren de uitzetting van de borstkas, waardoor ademnood (hypoxie) kan ontstaan. Aan de distale extremiteiten kan de starre huid contracturen veroorzaken en een verminderde doorbloeding met als gevolg ischemie en soms zelfs necrose. Er is vaak een ernstige ectropion, de oogleden (vaak de bovenste oogleden, soms de onderste of allebei) zijn omgeklapt en men kijkt aan tegen de rode conjunctiva van de binnenkant van het ooglid. De ogen zelf zijn in het begin niet te zien, soms een streepje. Omdat de conjunctiva niet goed aanliggen en sluiten kan de cornea beschadigd raken door uitdroging. De mond kan niet goed sluiten, en de lippen kunnen naar buiten worden getrokken (eclabium). Hierdoor is normaal voeden via de mond vaak niet mogelijk. De neus kan afgeplat zijn, soms zitten de neusgaten dicht. Ook de oren kunnen strak tegen de schedel aanliggen en de uitwendige gehoorgang kan dicht zitten. Er kunnen afwijkende nagels zijn en verminderde haargroei. De dikke schalen laten geleidelijk los in 2-4 weken, spontaan of eventueel gestimuleerd door het starten van acitretine. Daarna komt een roze huid tevoorschijn die zachter is maar erg droog en nog steeds met een gestoorde huidbarrière.

Diagnostiek:
De diagnose kan worden gesteld op basis van het klinisch beeld. Indien het typische beeld van de harlekijn foetus aanwezig is dan gaat het vrijwel altijd om de ernstige variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis veroorzaakt door mutaties in het ABCA12 gen. Er kan een biopt worden genomen van de huid die na 2 weken onder het pantser verschijnt, maar dat geeft weinig extra informatie en is niet van invloed op het beleid. Daarom is het beter om dit achterwege te laten. Schakel wel direct de klinisch geneticus in om het ABCA12 gen te bepalen en de familie te onderzoeken. Prenatale diagnostiek in de vorm van DNA analyse van vruchtwater of chorionvlokken, of een vroege echo is mogelijk en dit wordt geadviseerd in families waarin deze genetische mutatie voorkomt. Met behulp van 3D-echografie zijn de gelaatskenmerken zichtbaar, ook kunnen worden gezien schilfers in het vruchtwater, polyhydramnion, groeiachterstand, en contracturen van de extremiteiten. Gezien de hoge perinatale mortaliteit en morbiditeit, de impact op de ouders, en de levenslange ernstige ichthyosis bij overleven, moet bij bevestiging van de diagnose de optie van een abortus worden besproken met de ouders. De mortaliteit is hoog, percentages in de range 25-40% zijn beschreven, vooral in de eerste 3 maanden, met als belangrijkste oorzaken sepsis (75%) en/of zuurstofnood. Vroege start van acitretine kan de overlevingskans licht verbeteren (van 76% naar 83%).

PA:
Verdikt stratum corneum met ontbreken van extracellulaire lamellaire structuren en lamellaire granula. In de keratinocyten van het stratum corneum kunnen vetdruppels en vacuolen worden gezien, multivesicular bodies, en autolysosomen. Stratum granulosum, spinosum en de basale laag zijn niet aangedaan. In de dermis geen afwijkingen.

DD:
Bij de klassieke harlekijn ichthyosis is ABCA12 autosomaal recessieve congenitale ichthyosis het meest waarschijnlijk, maar bij mildere varianten, die meer in de richting gaan van een collodion baby is de DD uitgebreider. Ook dan gaat het meestal om een variant van autosomal recessive congenital ichthyoses (ARCI), waaronder congenital ichthyosiform erythroderma (CIE), lamellar ichthyosis (LI), en self-healing collodion baby. Een collodion baby kan ook voorkomen bij syndromen waarbij congenitale ichthyiosis onderdeel is van het syndroom, zoals het Sjögren-Larsson syndroom, trichothiodystrophy, en het Chanarin-Dorfman syndroom (neutral lipid storage disease with ichthyosis). Zie ook onder ichthyosis.



Therapie:
Adviezen voor de behandeling zijn te vinden in de Europese richtijn 'Management of congenital ichthyoses: European guidelines of care, part two'. Opname op een neonatologische intensive care unit is noodzakelijk. Bij de behandeling zijn betrokken de dermatoloog, neonatoloog, oogarts, KNO-arts, plastisch chirurg, klinisch geneticus, dietist, psycholoog voor de begeleiding van de ouders, fysiotherapeut, en gespecialiseerde verpleegkundigen. Geadviseerd wordt een couveuzetemperatuur van 32-34 °C, en in het begin een hoge luchtvochtigheidsgraad (60-80%), na elke 3-4 dagen een stapje (5-10%) te verlagen tot de normale luchtvochtigheid (50%) is bereikt. De lichaamstemperatuur moet gemonitord worden, zowel onderkoeling als oververhitting kan ontstaan. Het kind kan uit de couveuze als er voldoende intake van voedsel mogelijk is en het gewicht voldoende toeneemt (de neonatoloog bepaalt wanneer dit kan).

De huid moet frequent (3-8 x per dag) goed worden ingevet met vaseline of paraffine-vaseline. Bij voorkeur met steriele vaseline, als dat niet voorhanden is steeds een nieuwe tube gebruiken. Gebruik steeds handschoenen om infectie te voorkomen. Het infectiegevaar is hoog door de verstoorde huidbarrière en de scheuren, en door de hoge luchtvochtigheid kan een Pseudomonas of candida infectie optreden. Gebruik geen zalven met actieve bestanddelen zoals salicylzuur, ureum, melkzuur, zilversulfadiazine, want die worden verhoogd opgenomen en kunnen toxisch zijn. Een dagelijks bad wordt geadviseerd, dit hydrateert en verweekt de dikke hoornlaag, wel direct na het bad weer insmeren.

De voedingstoestand moet worden gemonitord door dagelijks wegen en het bijhouden van intake en output. Door de eclabium is normaal voeden vaak niet mogelijk, en is een voedingssonde nodig. Er is een verhoogde TEWL (transepidermal water loss), en er kan uitdroging ontstaan, dus ook elektrolyten monitoren en zonodig rehydreren. De energiebehoefte kan hoger zijn dan normaal door verlies van eiwit en warmte via de huid.

De oogarts moet de ogen in de gaten houden, vaak moet frequent (soms zelfs elk uur) gedruppeld worden met kunsttranen, eventueel antiseptische oogdruppels of een oogzalf.

De KNO arts moet de oren inspecteren en zonodig de uitwendige oorgang weer doorgankelijk maken door huidschilfers te verwijderen.

Men moet alert zijn op het ontstaan van huidinfecties en systemische infecties. Als er ergens op de huid of in een kloof pusvorming ontstaat moet dat worden gekweekt. Er wordt ook geadviseerd om standaard twee keer per week kweken af te nemen van de plooien, de ogen, de insteekopeningen van lijnen, en van eventuele huidlaesies die verdacht zijn voor infecties vanwege de aanwezigheid van pus of een nattend erosief oppervlak. Ook met bloedonderzoek (bloedbeeld, CRP, leukocyten, bloedkweken) en het monitoren van vitale kenmerken (bloeddruk, pols, temp) kan een infectie worden gesignaleerd. Lokale antibacteriële zalven zoals fusidine kunnen worden gebruikt, evenals lokale antimycotica. Preventief gebruik van antibiotica is te overwegen bij een harlekijn foetus, maar wordt niet nadrukkelijk geadviseerd. Bij tekenen van infectie wel direct systemische antibiotica starten op geleide van de kweek of gericht op de meest waarschijnlijke verwekker, meestal Stafylococcus aureus, soms streptokokken of Pseudomonas.

Het kan nodig zijn om te beademen via intubatie, als de borstkas onvoldoende kan uitzetten, en/of de neus dichtzit. Ook kan het nodig zijn een perifeer infuus aan te brengen of een infuus via de navelvene. Gebruik adhesieve windsels voor het fixeren van lijnen, geen kleefpleister.

Dikke circulaire hyperkeratose kan de doorbloeding van de distale extremiteiten belemmeren. Als therapeutische opties worden genoemd massage met vaseline of ureumzalf 10%, tazarotene 0.1% crème, lineaire ruimtegevende incisies door de plastisch chirurg, en acitretine.

Acitretine in een dosering van 0.5-1 mg/kg kan in de neonatale periode worden voorgeschreven om het loslaten van de hyperkeratose te bevorderen. Er zijn case series die suggereren dat hierdoor de overleving stijgt. Dit is niet honderd procent zeker, gerandomiseerde vergelijkende studies zijn er uiteraard niet vanwege de zeldzaamheid van een harlekijn foetus. Acitretine is vooral van waarde als de ademhaling wordt belemmerd omdat de borstkas niet kan uitzetten en bij acrale ischemie. Meestal wordt het gestaakt op de leeftijd van 6 maanden, of eerder als het niet langer nodig lijkt te zijn. Let op mogelijke bijwerkingen (droge ogen, lab-afwijkingen (bloedbeeld, elektrolyten, leverfunctie, cholesterol, triglyceriden)). Als alternatief wordt tazarotene 0.1% crème genoemd, echter dit is in Nederland niet geregistreerd.

De scheuren in de huid kunnen pijnlijk zijn, en ook ischemie van vingers en tenen kan pijn veroorzaken. Daarom is ook goede pijnstilling nodig (paracetamol, NSAIDs, opiaten).

Ook na de neonatale periode blijft intensieve begeleiding nodig. Ook op peuter- en kleuterleeftijd kunnen infecties ontstaan, en hypothermie of hyperthermie. Door droge huid, plantaire hyperkeratose en pijnlijke scheuren kan een achterstand in leren lopen ontstaan. Haren en nagels kunnen abnormaal groeien. Er kunnen oogproblemen zijn door ectropion, conjunctivitis en keratitis. En groeiachterstand en andere ontwikkelingsstoornissen. Op latere leeftijd kunnen wel keratolytische en hydraterende zalven zoals ureumzalf en melkzuur zalf worden gebruikt. In Nederland worden deze producten niet meer vergoed door de zorgverzekeraars, waardoor de ouders van ichthyosis kinderen geconfronteerd worden met hoge kosten voor de huidverzorging.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.