KOSTMANN SYNDROOM (SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA) home ICD10: D70

Het Kostmann syndroom (Kostmann diseae) is een zeldzame vorm van congenitale neutropenie. Het begrip Kostmann syndroom wordt echter ook gebruikt als overkoepelende term voor een groep aandoeningen gekenmerkt door ernstige congenitale neutropenie (severe congenital neutropenia, SCN). Bij SCN ontstaan er al op jonge leeftijd (vanaf de geboorte, of 1-6 maanden) ernstige infecties. Vroeger was de sterfte hoog, tegenwoordig kan circa 90% van de congenitale neutropenieën worden behandeld met G-CSM (granulocyte colony-stimulating factor). Het oorspronkelijk door Kostmann in 1956 in Zweden beschreven syndroom (SCN3) is autosomaal recessief en zeldzaam. Het meest voorkomende subtype Kostmann syndroom (SCN1) is autosomaal dominant. Er worden verschillende subtypen onderscheiden en er zijn meerdere genen bij betrokken. Bij sommige varianten is het gen bekend, maar niet bij alle. Bij het Kostmann syndroom is de neutropenie vaak het enige symptoom, en dat onderscheidt het van andere vormen van ernstige neutropenie zoals Shwachman-Diamond syndroom, Barth syndroom, Chediak-Higashi syndroom, WHIM syndroom, glycogen storage disease type Ib. In het beenmerg worden uitrijpingsstoornissen gezien (alleen precursorcellen aanwezig); dit onderscheidt het van andere vormen van (geïsoleerde) congenitale neutropenie zoals hyper-IgM syndroom, Hermansky-Pudlak syndroom, Griscelli syndroom, ziekte van Charcot-Marie-Tooth, poikiloderma with neutropenia syndroom, Cohen syndroom, P14 deficiëntie. Er bestaan verschillende varianten van congenitale neutropenie:

SCN1 (ELANE)
SCN1 (chromosoom 19p13.3, OMIM 202700, autosomaal dominant) komt het meest voor (60-80%). Het ELANE gen codeert voor het enzym elastase in neutrofielen en is ook betrokken bij het cyclische neutropenie syndroom.

SCN2 (GFI1)
SCN2 (chromosoom 1p22.1, OMIM 613107, autosomaal dominant) wordt veroorzaakt door een mutatie in het GFI1 gen (Growth Factor Independent 1 Transcription Repressor). GFI1 is betrokken bij RNA transcriptie en bij fouten ontstaat een gestoorde aanmaak van witte bloedcellen.

SCN3 (HAX1)
SCN3 (chromosoom 1q21.3, OMIM 610738, autosomaal recessief) is het oorspronkelijke klassieke Kostmann syndroom, veroorzaakt door een homozygote mutatie in het HAX1 gen (HCLS1 associated protein X-1). HAX1 is betrokken bij de regulatie van apoptosis. Bij een HAX1 mutatie ontstaat een niet-functioneel HAX-1 eiwit dat apoptosis van neutrofiele granulocyten induceert. Naast neutropenie ontstaan ook neurologische afwijkingen, insulten, ontwikkelingsstoornissen.

SCN4 (G6PC3)
SCN4 (chromosoom 17q21.31, OMIM 612541, autosomaal recessief) wordt veroorzaakt door een mutatie in het G6PC3 gen (glucose 6 phosphatase, catalytic, 3). Het gen is betrokken bij het glucose 6 fosfaat metabolisme, glycogenolysis en gluconeogenesis, blijkbaar essentieel voor leukocyten. Bij mutatie ontstaat een ernstige congenitale neutropenie, maar ook trombocytopenie en afwijkingen aan hart en lever.

SCN5 (VPS45)
SCN5 (chromosoom 1q21.2, OMIM 615285, autosomaal recessief) is een mutatie in Thr224Asn in het VPS45 gen (Vacuolar Protein Sorting-Associated Protein 45). Dit eiwit is betrokken bij de opname van intracellulaire moleculen in organellen (vacuoles) en het conflueren van vesicles met vacuoles. Dit veroorzaakt problemen in leukocyten, maar ook in fibroblasten (lysosomen) en trombocyten (alpha granula). Bij SCN5 is er ook een trombocyten dysfunctie en myelofibrosis. Behandeling met G-CSF helpt niet.

SCNX (WASP)
X-linked SCN (SCNX, chromosoom Xp11.23, OMIM 300299, X-linked) wordt veroorzaakt door een mutatie in het WASP gen (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein). Bij het Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) is er een mutatie in een groep eiwitten die betrokken zijn bij de signaaltransductie van receptoren op het celoppervlak naar het actine cytoskelet in witte bloedcellen en trombocyten. Wiskott-Aldrich syndroom is een zeldzame X-linked recessieve aandoening disease gekenmerkt door een afweerstoornis en microthrombocytopenia.

Diagnostiek:
Bloedbeeld (geïsoleerde neutropenie). Beenmergpunctie (alleen precursorcellen, geen normale uitrijping). Uitsluiten van infecties (zie ook onder leukopenie). Genetisch onderzoek.

Therapie:
R/ G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor, Filgrastim).


Referenties
1. Kostmann R. Infantile genetic agranulocytosis; agranulocytosis infantilis hereditaria. Acta Paediatr 1956;45(Suppl 105):1-78.
2. Zeidler C, Welte K. Kostmann syndrome and severe congenital neutropenia. Semin Hematol 2002;39(2):82-88.
3. Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen M, Sandrock I, Schäffer AA et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nature Genetics 2006;39(1):86-92.
4. Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009;147(4):535.
5. Stepensky P, Saada A, Cowan M, Tabib A, Fischer U, Berkun Y, et al. The Thr224Asn mutation in the VPS45 gene is associated with the congenital neutropenia and primary myelofibrosis of infancy. Blood 2013;121(25):5078-5087.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

17-07-2015 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter