Lepra (morbus Hansen) is een infectie met de mycobacterie Mycobacterium leprae. Het bijzondere bij lepra is dat er een heel spectrum aan ziekteverschijnselen kan optreden, afhankelijk van de immuunrespons van de gastheer op de infectie. Er zijn patiënten die weinig afweer hebben tegen de bacterie waardoor veel bacteriën in de weefsels aanwezig zijn (multibacillaire lepra). Dit wordt ook wel de lepromateuze kant van het spectrum genoemd. Er zijn ook patiënten die veel afweer hebben tegen de bacterie waardoor er weinig bacteriën in de weefsels aanwezig zijn (paucibacillaire lepra). Bij deze patiënten kan de afweerreactie ongewenste neveneffecten hebben zoals aantasting van zenuwen, nodulaire huidafwijkingen, plaques, hypopigmentatie. Dit wordt ook wel de tuberculoide kant van het spectrum genoemd. Er zijn ook varianten die moeilijk of nog niet in te delen zijn (indeterminate lepra). Er kunnen tijdens maar ook lange tijd na de infectie, zelfs als de bacterie al lang gedood is door multi-drug therapie (MDT) verschuivingen in het spectrum optreden, meestal in de richting van de tuberculoide kant. Dit wordt een reversal reactie genoemd. Ook kan erythema nodosum leprosum (ENL) ontstaan. Beide typen lepra-reacties kunnen grote schade aanrichten, met name zenuwschade en moeten krachtig worden onderdrukt met immunosuppressiva. De huidafwijkingen bij lepra bestaan meestal uit gehypopigmenteerde of erythemateuze maculae en plaques (tuberculoide, borderline tuberculoide en midborderline lepra) of huidkleurige, licht erythemateuze of licht gehyperpigmenteerde noduli en plaques (borderline lepromateuze en lepromateuze lepra).


Na contact met de lepra bacterie zijn er verschillende mogelijkheden. Bij patiënten met een zeer goede 'innate' immuniteit wordt de bacterie onmiddellijk geëlimineerd zonder dat immunologische sporen van dit contact achterblijven. Bij de meeste geïnfecteerden ontstaat een effectieve immuunreactie en wordt de ziekte niet manifest, maar kan serologisch wel worden aangetoond dat er contact met de bacterie is geweest. Bij maximaal 30% van de geïnfecteerden treedt klinisch lepra op, variërend van één huid- of zenuwlaesie die vrij snel weer kan verdwijnen tot uitgebreide polyneuropathieën en/of huidafwijkingen.


Klinisch beeld

Lepromateuze lepra (LL, ICD-10 A30.5): multiple erythemateuze macula en later noduli en plaques. Onbehandeld ontstaan steeds meer noduli op de romp en extremiteiten (rond gewrichten) en in het gelaat (oren en neus, facies leonina). Wenkbrauw uitval. Ulceratie neusslijmvlies. Oogafwijkingen. In het begin nog geen verminderde sensibiliteit, later perifere neuropathie. Multibacillair. Slit-skin smear positief, leprominetest negatief.



Borderline lepromateus (BL, ICD-10 A30.4): multiple symmetrische erythemateuze, soms gehypopigmenteerde macula, papels en noduli. Licht verminderde sensibiliteit. Uitgebreide symmetrische perifere zenuwaantasting. Multibacillair. Slit-skin smear positief, leprominetest negatief.



Borderline (BB, ICD-10 A30.3): multiple annulaire scherp begrensde plaques. In centrum verminderde sensibiliteit. Uitgebreide asymmetrische aantasting perifere zenuwen. Multibacillair. Slit-skin smear meestal positief, leprominetest negatief.



Borderline tuberculoïd (BT, ICD-10 A30.2): enkele of multiple erythemateuze gehypopigmenteerde vaak annulaire plaques, schilferend en scherp begrensd. Verminderde sensibiliteit. Meerdere perifere zenuwen aangedaan. Paucibacillair of multibacillair. Slit-skin smear vaak negatief maar kan positief zijn, leprominetest zwak pos.



Tuberculoïd (TT, ICD-10 A30.1): één of enkele scherp begrensde macula of plaques, soms verheven rand. Verminderde sensibiliteit. Regionaal soms verdikte zenuwen. Paucibacillair. Leprominetest sterk pos. Slit-skin smear negatief.



Indeterminate lepra (I, ICD-10 A30.0): niet specifiek vroeg stadium waarbij nog er nog geen immuunreactie is, kan zich ontwikkelen in een van de andere vormen. Meestal één of enkele gehypopigmenteerde of erythemateuze macula. Vooral op de billen, gelaat, extremiteiten. Gering sensibiliteits verlies. Paucibacillair. Lepromine test variabel.



Lepra type Lucio (Lucio fenomeen, lepra lazarina, erythema necroticans, ICD-10 A30.8) is een zeldzame ulcererende variant van lepra, waarschijnlijk op basis van vasculitis. Het is beschreven bij patiënten met een onbehandelde lepromateuze (LL) of borderline lepromateuze lepra (BL), vooral in Zuid-Amerika, maar ook in Azië.


Diagnostiek
De diagnose wordt gesteld op 2 van de volgende 3 criteria: 1. sensibiliteitsverlies in een huidlaesie; 2. verdikte perifere zenuwen; 3. positieve skin smear of biopt. Sensibiliteitsverlies (aanraking, pijn, warm of koud) in een gehypopigmenteerde of erythemateuze macula of plaque is diagnostisch. Daarnaast ontstaat ook perifere neuropathie. Verdikte zenuwen zijn vooral vast te stellen aan de n. ulnaris, soms n. peroneus communis en overige zenuwen (n. radiocutaneus, n. medianus, n. tibialis posterior, n. auricularis magnus. Skin smears kunnen het beste worden afgenomen van de rand van een verdachte huidlesie of van de oorlel. Voor een slit skin smear van de oorlel: knijp stevig in de oorlel (bloedleeg) en maak met een scalpel een snee van 1 cm lengte. Draai de scalpel een kwartslag en veeg de snee uit. Er zit nu weefselschraapsel uit de dermis aan de scalpel. Smeer dit uit op een objectglas en laat goed drogen (eventueel verwarmen) en kleur met de Ziehl-Neelsen kleuring. Vervolgens velden bekijken op 100x en het aantal bacteriën per veld tellen. Bacteriële index: 0 No bacilli in 100 fields; 1+ 1-10 bacilli in 100 fields; 2+ 1-10 bacilli in 10 fields; 3+ 1-10 bacilli on average in each field; 4+ 10-100 bacilli on average in each field; 5+ 100-1000 bacilli on average in each field; 6+ >1000 bacilli on average in each field. Ook in een biopt kunnen de leprabacillen worden aangetoond met een Ziehl-Neelsen kleuring, een andere optie is een PCR op M Leprae. De immuunrespons tegen lepra kan worden getest met een intracutane test, de lepromine test. Personen die nooit in aanraking zijn geweest met de bacterie krijgen geen of een zwakke reactie. Bij tuberculoide lepra ontstaat een sterk positieve reactie, bij lepromateuze lepra niet.

Zie ook de ingescande PA-coupes (coupe 1, coupe 2) van de afdeling pathologie van de University of Toronto.


Therapie:
De WHO heeft 2 multidrug (MDT) behandelregimes vastgesteld, voor multibacillaire lepra (BB, BL, LL) en voor paucibacillaire lepra (indeterminate, TT en BT). Voor multibacillaire (MB) patiënten is de therapie 1 keer per maand 600 mg rifampicine en 300 mg clofazimine (Lamprene) en dagelijks 50 mg clofazimine en 100 mg dapson (in Nederland wordt i.v.m. de regelmatig optredende hemolyse vaak met 50 mg begonnen). De therapieduur is 12 maanden (was voorheen 2 jaar). De paucibacillaire (PB) patiënten worden in het nieuwste WHO advies met het zelfde schema met 3 middelen behandeld, maar dan gedurende 6 maanden (voorheen werd paucibacillaire lepra behandeld met maar 2 middelen (rifampicine 600 mg 1 keer per maand en dapson 100 mg dagelijks gedurende 6 maanden). Omdat in Nederland de 50 mg clofazimine niet geregistreerd is, wordt 100 mg om de dag gegeven; dit kan weinig kwaad omdat clofazimine in het vet wordt opgeslagen en langzaam weer afgestaan. Het therapeutisch effect kan eventueel gemonitord worden met serologie (phenolische glycolipide) maar bij paucibacillaire patiënten met een lage titer is deze methode niet bruikbaar. Een alternatief is afnemen van huidsmears (de oorlel is een goede locatie) en het volgen van de bacteriële index. Hiervoor is echter wel ervaring vereist in het afnemen van het preparaat en het beoordelen van de smears.



Kritiek op nieuw WHO advies: 3 middelen tegelijk voor beide varianten (MB en PB)
Het meest recente WHO advies is dat zowel multibacillaire (MB) als paucibacillaire (PB) lepra moeten worden behandeld met 3 middelen (dapson, rifampicine en clofazimine). Het WHO argument is dat het eenvoudiger is om 1 advies te hebben voor beide vormen. Dan hoeft er nog maar 1 blisterverpakking te worden gemaakt en is het niet erg als de verkeerde diagnose wordt gesteld. Lepra-experts zijn het daar echter geheel niet mee eens en wijzen er op dat er al 40 jaar goede ervaring is met de behandeling van PB lepra met 2 middelen (dapson en rifampicine). Het nieuwe advies heeft tot gevolg dat tienduizenden patiënten onnodig worden behandeld met clofazimine. Verder stopt circa 9% van de patiënten met MDT vanwege de hyperpigmentatie die veroorzaakt wordt door clofazimine. De WHO heeft ook de behandelduur van MB lepra verkort van 2 jaar naar 1 jaar. Dit kan in sommige gevallen toch tekort zijn.


Reversal reactie (ICD-10 A30.8)
De reversal reactie wordt veroorzaakt door een plotseling toenemen van de cellulaire afweer tegen antigene determinanten van M. leprae, dan wel tegen identieke determinanten van de gastheer zelf. Deze reacties zijn te herkennen aan plotseling toegenomen roodheid en zwelling in de laesies, en oedeem in extremiteiten. Er kunnen nieuwe laesies ontstaan en perifere zenuwen kunnen verdikt en drukpijnlijk worden met uitstralende pijnen en afname van kracht en gevoel. Deze reacties zijn zeer goed met corticosteroïden te onderdrukken; echter, de therapie moet wel lang genoeg gegeven worden, 4 tot 6 maanden voor paucibacillaire patiënten en 1 tot 2 jaar voor multibacillaire patiënten. Patiënten die slecht op steroïden reageren kunnen met cyclosporine behandeld worden. Een niet-adequate behandeling leidt tot blijvende zenuwbeschadiging en invaliditeit.


Therapie reversal reactie:
R/ Prednison 0.5 mg/kg (schema: 30-40 mg in eerste week, daarna 25-30 mg 1-3 weken, daarna 20-25 mg 1-2 maanden, daarna 20 mg 1-6 maanden, daarna 15 mg 1-6 maanden, daarna 10 mg 2 weken, daarna 5 mg 2 weken).
R/ Neoral (ciclosporine) 3-5 mg/kg in 2 doses (schema: 2 dd 200 mg in eerste week, daarna 2 dd 175 mg 1-3 weken, daarna 2 dd 150 mg 1-2 maanden, daarna 2 dd 125 mg 1-6 maanden, daarna 2 dd 100 mg 1-6 maanden, daarna 2 dd 50 mg 2 weken, daarna 2 dd 25 mg 2 weken).


Erythema nodosum leprosum (ICD-10 L52)
De ENL-reactie is te herkennen aan het plotseling opkomen van rode pijnlijke cutane noduli. Daarbij treedt vaak een temperatuurverhoging op. Ook zenuwen kunnen aangedaan worden en zijn dan drukpijnlijk. Omdat lepromateuze lepra een gegeneraliseerde infectie is kan ENL in alle organen voorkomen (dermatitis, arthritis, iridocyclitis, hepatitis, neuritis, tendovaginitis, episcleritis, glomerulonephritis, lymfadenitis, periostitis, orchitis, peritonitis). Het mechanisme van ENL is een type III immuunreactie: depositie van immuuncomplexen (antigeen-antilichaam complexen) gevolgd door complement-activatie en schade door opruimreacties. De reactie kan intermitterend en chronisch worden. Over het algemeen kan de reactie met NSAID's behandeld worden, echter in ernstige gevallen is thalidomide en/of steroïden geïndiceerd.


Therapie ENL:
R/ NSAID in milde gevallen zonder zenuwbeschadiging.
R/ NSAID + hydroxychloroquine 400-800 mg bij milde ENL met arthritis, tendovaginitis of lymfadenitis.
R/ Prednisolon 60-100 mg, afbouwen in 2-3 weken. Eventueel (bij recente infectie) in combinatie met Lampren (clofazimine) 1 dd 200-300 mg.
R/ Thalidomide 1 dd 100-400 mg, afbouwen tot 1 dd 25-100 mg
R/ Remicade (infliximab).
R/ Colchicine.
R/ Neoral (ciclosporine) 3-5 mg/kg in 2 doses.

Mogelijk afbouwschema:

prednison	en/of thalidomide	voor:
60-100 mg	300-400 mg	1-3 dagen
40-75 mg	200-300 mg	1-3 dagen
30-50 mg	100-200 mg	1-3 dagen
20-30 mg	50-100 mg	1-3 dagen
daarna prednison 5 mg per dag verlagen

Complicaties en late gevolgen van lepra
De infectie zelf kan met multidrug therapie worden behandeld, maar het grote probleem bij lepra is de (meestal irreversibele) neuropathie die wordt veroorzaakt door de immuunreactie. De neuropathie uit zich als een verminderde sensibiliteit in de laesies, maar later ook in perifere neuropathie, niet alleen sensibel maar ook motorisch. De sensibiliteit voor druk kan worden getest met filamenten die doorbuigen bij een bepaalde druk. Verdikte zenuwen kunnen worden gepalpeerd. Voor een goed neurologisch onderzoek bij lepra is ervaring nodig. Door de neuropathie voelt een lepra patiënt geen hitte maar ook geen pijn. Er ontstaan wondjes aan de vingers door heetwaterverbranding of trauma, en aan de tenen en voetzolen door druk of knellende schoenen. Het voetgewelf zakt in waardoor er een bolle voet ontstaat met nieuwe drukpunten midden onder de voet. De ingezakte voet wordt vaak een Charcot voet of rockerbottom voet genoemd. De tenen gaan in een dwangstand staan en krijgen nieuwe drukpunten aan de bovenkant en aan de onderkant. De wondjes en drukulcera zijn vaak bedekt met een dikke laag eelt (callus), gaan dieper dan aan de buitenkant zichtbaar is en kunnen infecteren en overgaan in een osteomyelitis. Vaak moeten tenen en vingers worden geamputeerd vanwege infectie en osteomyelitis. De botten in de distale kootjes zijn vaak aangetast en tonen botresorbtie, door infectie en/of door de innervatiestoornis. Er ontstaan plantaire ulcera en drukulcera, vaak is amputatie of resectie van een hele straal of voorvoet nodig. De neuropathische voet bij lepra lijkt op die bij diabetes. Het verschil is dat de neuropathie bij lepra erger is en dat bij diabetes er vaak ook arterieel vaatlijden bij is en een verhoogde kans op infectie.



Behandeling van de neuropathische voet
De patiënten worden meestal begeleid door de revalidatie arts, die ook de neuropathische voet bij diabetes behandelt. De patiënten moeten goed geïnstrueerd worden hoe schade door heet water en door druk en andere trauma te voorkomen. Er moeten zachte ruime gymschoenen met dikke zolen worden gedragen of speciale orthopedische schoenen worden aangemeten die ruimte geven aan de tenen, en met een inlay zool die kan worden aangepast aan drukpunten. Bij een acuut drukulcus kan eventueel een loopgips (total contact cast) worden aangebracht voor enkele weken, om de druk te verdelen over de hele voetzool. Er kunnen tijdelijke Pullman sloffen met aangepaste zolen worden verstrekt. Callus rond en op drukulcera moet regelmatig worden verwijderd. Dit kan een ervaren doktersassistente of verpleegkundige doen, of de podotherapeut. Ondermijnde wondranden bij ulcera moeten worden weggesneden (dit kan zonder verdoving). Ulcera worden in zijn algemeenheid behandeld door het wegnemen van de druk in combinatie met normale wondverzorging. Plantaire ulcera kunnen worden getransplanteerd met punchgrafts maar als daarvoor punches van het bovenbeen worden gebruikt dan blijft die huid kwetsbaar omdat deze huid genetisch anders is dan de dikke verhoornende huid van de voetzool. Punches uit de voetrand of uit de ingroeiende epitheelrand van het ulcus differentiëren wel tot stevige huid. Verder is het belangrijk om alert te zijn op infectie en osteomyelitis. Ontsteking in botten kan worden opgespoord door met de handrug te voelen naar warmte. Vaak zijn er ook huidveranderingen zoals hyperpigmentatie, papillomatose, pseudo-epitheliomateuze hyperplasie. Met een röntgenfoto en of MRI of botscan kan de infectie zichtbaar worden gemaakt. Bij osteomyelitis is soms nog conservatieve behandeling met antibiotica mogelijk. De duur van de behandeling is minimaal 6 weken. Mogelijke schema's zijn:
R/ Augmentin (amoxicilline/clavulaanzuur) 3 dd 625 mg.
R/ Clindamycine 4 dd 300 mg + Ciproxin (ciprofloxazine) 2 dd 500 mg.
R/ Fortum (ceftazidim) 3 dd 500-1000 mg intraveneus.
Er zijn nog meer opties, zie onder antibiotica bij de neuropathische voet. Als de behandeling faalt kan een amputatie van een kootje of straal nodig zijn. Het verschilt per ziekenhuis of dit door de algemeen chirurg of of door de orthopedisch chirurg wordt gedaan.








Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.