LYMPHOMA CUTIS (primaire cutane lymfomen)

Jaarlijks wordt in Nederland bij ca 2000 nieuwe patiënten de diagnose maligne lymfoom gesteld (400 Hodgkin lymfoom, 650 ziekte van Kahler, 1000 non-Hodgkin lymfomen). Met de term cutaan lymfoom wordt bedoeld een maligne lymfoom (doorgaans non-Hodgkin lymfoma) dat zich primair manifesteert in de huid. Secundaire huidmanifestaties van eerder gediagnosticeerde maligne lymfomen en leukemiën komen uiteraard ook voor, maar deze patiënten belanden bij de internist, hematoloog, of oncoloog. Over de onderverdeling van non-Hodgkin lymfomen is men het niet eens.¹ De meest overzichtelijke classificaties voor maligne lymfomen zijn die van Lukes-Collins en Lennert (Kiel). Omdat primair cutane T-cel lymfomen zich klinisch anders gedragen is daarvoor de indeling van de werkgroep de beste.

WERKGROEP CUTANE LYMFOMEN

In Nederland bestaat een interuniversitaire Werkgroep Cutane Lymfomen van dermatologen en patholoog-anatomen die diagnostiek en behandeling begeleidt. Patiënten kunnen worden aangemeld bij deze werkgroep.

Hiertoe dienen te worden opgestuurd bij voorkeur 7 HE-coupes of ongekleurde coupes van een representatief huidbiopt, en de klinische gegevens (relevante voorgeschiedenis, status localis, histologisch onderzoek, stagering, diagnose, therapie), bijvoorkeur in de vorm van een ingevuld aanmeldingsformulier (zie voorbeeld v.d. werkgroep). Huidbiopten dienen niet te klein te zijn (minimaal 4 mm, bij voorkeur excisiebiopten), en er dient altijd vers materiaal te worden ingestuurd voor het immunohistologisch onderzoek (zie verder).

Een vereenvoudigde en praktische indeling van de primaire cutane lymfomen is de volgende:²

 

Cutane T cel lymfomen		Cutane B cel lymfomen
mycosis fungoides	43%	immunocytoom	3%
Sézary syndroom	1%	follikelcentrumcellymfoom	20%
grootcellig T-cel lymfoom		overige	3%
CD30-positief	12%
CD30-negatief	9%
overige	3%

CLASSIFICATIE volgens WERKGROEP CUTANE LYMFOMEN

Relatieve frequentie (1985-1990)³:

1.	Cutane T-cel lymfomen	67%
0.	verdacht voor cutaan T cel lymfoom	5%
1.	mycosis fungoides	32%
2.	Sézary syndroom	0.5%
3.	T-CLL (chronische lymfatische leukemie)	0.25%
4.	T-lymfoblastair	0.25%
5.	T-pleomorph	6%
6.	T-immunoblastair (> 30% immunoblasten)	2.5%
7.	CD30 + grootcellig anaplastisch	5%
8.	overige (inclusief Pagetoïde reticulose)	1.5%
2.	Cutane B cel lymfomen	16%
0.	verdacht voor cutaan B cel lymfoom	1%
1.	immunocytoom	1.8%
2.	B-CLL/lymfocytair	0.5%
3.	CC (centroblastair) of CC/CB kleincellig	1%
4.	CC en/of CB grootcellig, > 30% blastair	10.5%
5.	B-immunoblastair, (> 50% immunoblasten)	0.5%
6.	overige (inclusief B lymfoblastair)	0.5%
3.	Histiocytaire maligniteiten	2%
0.	verdenking histiocytaire maligniteit	-
1.	(myelo) monocytaire leukemie	1.8%
2.	histiocytair sarcoom/maligne histiocytose	-
3.	histiocytosis X	0.25%
4.	overige	-
4.	Ongeclassificeerde lymfomen	0.7%
5.	Pseudo lymfomen	22%
0.	pseudo T cel lymfoom	5%
1.	pseudo B cel lymfoom	5%
2.	lymfomatoïde papulose	9.5%
3.	overige 1.8%
6.	Overige diagnose (geen cutane lymfomen)	6.5%

CUTAAN T CEL LYMPHOMA: MYCOSIS FUNGOIDES

Mycosis fungoides is de oude naam voor het meest voorkomende cutaan T-cel lymfoom, dat 3 klinische stadia kan doorlopen: eczemateus (erythemato-squameuze, soms wat atrofische plekken, frequent in zwembroekgebied), meer geïnfiltreerde rode tot roodbruine, soms guirlande of hoefijzervormige plaques en tenslotte tumoren, die kunnen ulcereren.

Klinische varianten:

1. Klassieke vorm van MF (Alibert-Bazin type): eczemateuze plekken, in een later stadium (soms na vele jaren) meer geïnfiltreerde plaques en tumoren. Histologie: bandvormig, meestal epidermotroop infiltraat, waarin forse, vaak hyperchromatische, atypische T lymfocyten met sterk geïndenteerde (cerebriforme) kernen. In het tumorstadium toename van blastaire cellen en vaak afname van epidermotropie. DD: parapsoriasis en plaque, atypische eczemen, lymfomatoïd contacteczeem of toxicodermie, lymfomatoïde papulose (type B), actinisch reticuloïd, andere cutane T cel lymfomen.

2. MF met mucinosis follicularis: de huidafwijkingen (folliculaire papels, plaques, tumoren), zijn het meest uitgesproken in het hoofd-halsgebied. Voorts alopecia, vaak heftige jeuk, secundaire impetiginisatie. Histologie: mucineuze degeneratie haarfollikel (Alcian blue), infiltraten vooral rond vaten en haarfollikels, epidermotropie is een laat verschijnsel.

3. Erytrodermatische MF: zie Sezary syndroom (zeldzaam). DD: lymfomatoïde toxicodermie.

4. MF d'emblée: Oude, obsolete term voor MF die zich vanaf begin als tumoren presenteert. Dit blijkt meestal een ander type cutaan T of B cel lymfoom te zijn.

CUTAAN T CEL LYMPHOMA: STAGERING

Stagering volgens TNM systeem:

T (huid):

0 klinisch en/of histologisch suggestieve lesies.

1 eczematoïde lesies: plaques, papels of erythemateuze lesies op minder dan 10% van het lichaamsoppervlak.

2 idem op meer dan 10% van het lichaamsoppervlak.

3 één of meer huidtumoren

4 erythrodermie

N (lymfklieren):

0 klinisch normale lymfklieren, histologisch geen aanwijzingen voor MF in de lymfklieren.

1 klinische vergrote lymfklieren waarin echter geen aanwijzing voor MF (dermatopatische lymphadenopathie.

2 klinisch normale lymfklieren waarin histologisch wel aanwijzing voor MF.

3 klinisch abnormale lymfklieren waarin histologisch aanwijzingen voor MF.

M (viscerale organen):

0 geen infiltratie (histologie).

1 histologisch bevestigde infiltratie viscerale organen.

B (perifere bloed):

0 geen of minder dan 5% circulerende atypische cellen.

1 meer dan 5% atypische cellen. Registreer het totale aantal van deze atypische cellen per 100 lymfo's.

 

Stadium	TNM
Ia:	T1 N0 M0
Ib:	T2 N0 M0
IIa:	T1/T2 N0/N1 M0
IIb:	T3 N1 M0
III:	T4 N0/N1 M0
IVa:	T1-4 N2/N3 M0
IVb:	T1-4 N0-3 M1

Diagnostiek van de huidafwijkingen bij cutane T-cel lymfomen

* Fotografisch vastleggen van de afwijkingen.

* Lichamelijk onderzoek (lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, oedeem, etc.).

* Huidbiopten:

1. in formaline voor routine histologie.

2. invriezen van vers weefsel voor markeronderzoek en opslag.

3. vriesbiopt en 10 ml EDTA bloed voor DNA-rearrangement onderzoek.

4. facultatief deppreparaten of suspensie maken voor DNA cytofotometrie.

5. facultatief in Karnofsky of Trump fixatief voor electronen microscopie en nuclear contour index.

* Klieren: indien vergrote lymfklier aanwezig dan excisie (geen punctie) voor routine histologisch onderzoek (formaline), voor plastic coupes, voor electronen microscopisch onderzoek (Karnovsky), verder materiaal invriezen voor marker onderzoek en opslag, en facultatief deppreparaten en suspensies maken. 

* Afbeeldend onderzoek:

1. X-thorax (vraagstelling: noduli of infiltraten in longparenchym, pleura-exsudaat, mediastinale of hilaire klieren?).

2. CT-scan abdomen (facultatief bij vroege MF).

3. Galliumscan

* Bloed onderzoek:

1. Leucocyten, differentiatie (eosinofielen), thrombocyten, BSE, Hb/Ht.

2. Onderzoek buffy coat, morfologie (hoeft niet bij vroege MF).

3. T4/T8 ratio (immunofenotypering, CD3, CD4, CD8, CD20, kappa, lambda).

4. Immunoglobulinen kwantitatief, bij CBCL bepalen, verder facultatief (vaak verhoogd IgE of IgA).

5. Bloedchemie: Na, K, Ca, leverfunctie (SGOT, SGPT, LDH, alk fosfatase, G-GT), nierfunctie (kreat), totaal eiwit, eiwitspectrum.

6. Heparine bloed voor semidunne coupes of electronen microscopie. In het AMC is buffy coat onderzoek eigenlijk vervangen door bepaling van het aantal Sezary cellen in het perifere bloed (5 ml EDTA insturen naar speciële hematologie), na lysis v.d. erytrocyten worden met monoclonalen gelabelde lymfocyten inclusief Sezarycellen geteld in de FACS.

7. Facultatief: antilichamen HTLVI (II), onderzoek cellulaire afweer (recall antigenen, eventueel DNCB test), HLA typering, cytogenetica.

* Beenmerg (crista biopsie): alleen bij morfologische afwijkingen in het perifere bloed.

CUTAAN T-CEL LYMFOMA: THERAPIE⁴

De behandeling is afhankelijk van het stadium van de ziekte. Met name of lymfklieren aangetast zijn.

Stadium I en II:

1. Photochemotherapie (PUVA), eventueel UVB.

2. Lokale applicatie van stikstofmosterd (mechloorethamine HCl, mitoxine, Mustine HCl, chloormethine). De patiënt moet een bewustzijnsverklaring ondertekenen. Bereiding: 10 mg stikstofmosterd oplossen in 40 ml kraanwater. Hiermee de gehele huid m.b.v. een gaasje en handschoenen, of een kwast behandelen (niet bij de ogen). De oplossing moet steeds vers gemaakt worden. Frequentie: beginnen met dagelijkse applicatie, bij goed resultaat kan dit minder worden (b.v. 1 - 3x per week). Bij toxische reactie met lage concentratie doorgaan. Bij vermeende overgevoeligheid open plakproeven verrichten (verdunning 1:50, 1:500, 1:5000). De stikstofmosterd kan ook als zalf gegeven worden:

R/ 10 mg Mustine HCl, 1 ml abs alcohol, 90 gr eucerine anhydricum.

3. Totale huidbestraling met snelle electronen (totaal 35 Gy, 4 MeV, fractionering 20 maal / 2x per week), 6 standen techniek (maximaal 18 velden). Eventueel gevolgd door locale behandeling met stikstofmosterd, of corticosteroïden bij relapse.

4. röntgenbestraling orthovolt (50-100 KV) of electronenbestraling (4-8 MeV) van solitaire tumoren of dikke plaques (b.v. 20-30 Gy met fracties van 2-3 Gy. Bij mycosis fungoides reageren de tumoren meestal goed op relatief lage doses.

5. Locale toepassing van corticosteroïden.

6. Lokale applicatie van BCNU (Carmutine). Bewustzijnsverklaring is nodig. Indicatie: overgevoeligheid voor stikstofmosterd. Maak een stock-oplossing van 200 mg BCNU poeder in 100 ml alcohol 96%). Aan 5 ml stock-oplossing wordt 55 ml water toegevoegd (10 mg BCNU / 60 ml water) voor direct gebruik. De stockoplossing is 3 maanden houdbaar bij 4 C. Bijwerkingen: leverfunctiestoornissen, beenmergremming. Daarom max. dosis 100 mg/per week. Kuur ± 3-4 weken, 1 dd.

7. Retinoïden + PUVA (RePUVA)

Systemische behandeling van het stadium met huidafwijkingen en lymfklier infiltratie (stad. III en IV):

1. COP-kuur eens per 3-4 weken, op geleide van hemogram: Cyclophosphamide 200-300 mg/m² oraal op dag 1-5, Oncovin (vincristine) 1,4 mg/m² I.V. op dag 1, Prednison 30-40 mg/m² oraal dag 1-5.

2. COP-stootkuur eens per 3 à 4 weken: Cyclophosphamide 650 mg/m² I.V. op dag 1, Oncovin (vincristine) 1,4 mg/m² I.V. op dag 1, Prednison 100 mg per dag oraal dag 1-5.

Bij onvoldoende resultaat (in overleg met hematoloog):

3. CHOP-kuur eens per 3 weken: Cyclophosphamide 750 mg/m² I.V. op dag 1, doxorubicine (adriamycine) 50 mg/m² I.V. op dag 1, Oncovin (Vincristine) 1.4 mg/m² I.V. op dag 1, Prednison 40 mg/m² oraal dag 1-5.

Strikte controle op dag 10 en 15 is noodzakelijk (leuko's, trombo's, granulocyten). CTCL huidtumoren regeren langzaam. Effekt kan pas na 3 kuren beoordeeld worden. Door afbraak van tumorcellen komt veel purine vrij. Uraatprofylaxe is raadzaam. Dit kan d.m.v. een ruime diurese (>2000 ml/24 uur), remmen v.d. uraatsynthese (allopurinol) of alkaliniseren van de urine (pH > 7.0) met bicarbonaat.

R/ allopurinol 4 dd 1-2 tab à 100 mg gedurende 7 dagen, beginnen 2 dagen voor de kuur.

R/ NaHCO₃, 4 dd 1-2 tab à 500 mg gedurende 7 dagen, beginnen 2 dagen voor de kuur, of per infuus.

Bij veel huidtumoren kan de tumor load gereduceerd worden door voorafgaande totale huidbestraling.

Overige systemische therapie:

R/ retinoïden (Neotigason) al of niet in combinatie met bovengenoemde therapieën

R/ MOPP-kuur (mechlorethamine, oncovin, prednison, procarbazine)

R/ CAVOP-kuur (cyclophosphamid, doxorubicine, VP-16, oncovin, prednison)

R/ cyclosporine A, interferon, deoxycoformin (Pentostatin), allen nog experimenteel.

CUTAAN T CEL LYMPHOMA: SEZARY SYNDROOM

Sterk jeukende erytrodermie, mogelijk een leukemische variant van mycosis fungoides. De gehele huid is rood en geinfiltreerd, met hyperkeratose van handpalmen en voetzolen, onychodystrophie, alopecia, gegeneraliseerde lyfadenopathie en atypische lymfoïde cellen in huid, lymfklieren en/of perifeer bloed (Sezary cellen). Diagnostiek: zie onder mycosis fungoides en onder erytrodermie.

Therapie: zie onder mycosis fungoides. De behandeling is moeilijker dan bij MF. Soms helpt een dagelijkse onderhoudsdosering chloorambucil + prednison (20 mg per dag). Een nieuwe optie is fotoferese.

CUTAAN T CEL LYMPHOMA: GROOTCELLIG T CEL LYMFOOM

Meest voorkomende groep na MF. Grootcellige T-cel lymfomen worden in de classificatie volgens Kiel onderscheiden in pleomorfe (middelgroot/grootcellige), immunoblastaire, en grootcellige anaplastische (Ki-1+ CD30) T cel lymfomen.⁴ Het onderscheid is niet altijd duidelijk te maken. Belangrijker is of het een CD30+ grootcellig T-lymfoom betreft, daar deze een gunstiger prognose hebben, en bij beperkte gelocaliseerde afwijkingen in aanmerking komen voor locale bestraling.^5,6 Op grond van alleen het histologisch beeld is een een lymfomatoïde papulose nooit geheel uit te sluiten, zelfs niet met immunohistochemisch of DNA-rearrangement onderzoek.^7,8 CD30+ grootcellige (anaplastische) T cel lymfomen uiten zich klinisch vaak als een of enkele papels en nodi, soms ulcererende tumoren. Pleiomorfe en immunoblastaire lymfomen kunnen ook CD30 positief zijn.

Therapie non-MF cutane t-cell lymfomen

Bij één gelocaliseerde tumor röntgentherapie. Bij meerder huidlocalisaties en/of inwendige localisaties polychemotherapie (COP, CHOP, of andere in overleg met hematoloog). CD30+ grootcellige (anaplastische) T cel lymfomen reageren soms gunstig op Vepesid (etoposide, VP16-213) 1 dd 50 mg gedurende 2 weken, dan 2 weken pauze, dit 3 keer in totaal.⁹

CUTAAN B-CEL LYMPHOMA: PRIMAIR CUTANE FOLLIKELCENTRUM LYMFOMEN

Klinisch: solitaire of multipele erythemateuze nodi of tumoren, meestal in één gebied (behaarde hoofd, rug, borst, onderbenen). Kan zich geleidelijk in de loop van vele jaren uitbreiden, goede prognose.

DD: pseudo B cel lymfomen, m. Jessner.

CUTAAN B CEL LYMPHOMA: IMMUNOCYTOMA

Diagnostiek van de huidafwijkingen

* Fotografisch vastleggen van huidafwijkingen

* Biopsieën of excisie van nodus of tumor voor: 1. routine histologie, 2. electronen microscopie (Karnofsky fixatief), 3. invriezen voor marker onderzoek en opslag, 4. facultatief DNA cytofotometrie van deppreparaat of suspensie.

* Stagerings onderzoek: lichamelijk onderzoek, X-thorax, CT-scan, excisie van vergrote lymfklieren al bij CTCL (geen punctie), bloedonderzoek (leucocyten, differentiatie, thrombocyten, BSE, Hb/Ht, cytomorfologie), bloedchemie (Na, K, Ca, leverfuncties, nierfuncties), beenmerg (cristabiopsie, eventueel 2 zijdig), immunoglobulinen kwantitatief/agar immuno electroforese.

* Facultatief: onderzoek cellulaire afweer (recall antigenen, eventueel DNCB test), immunophenotypering perifeer bloed (lambda, kappa, T, B)

Therapie

Indien gelocaliseerde tumor aanwezig is: röntgen- of elektronenbestraling. Bij meerdere localisaties op huid en/of inwendig: polychemotherapie (CHOP, 8 kuren).

HYSTIOCYTAIR LYMFOOM

Therapie in overleg met haematoloog.

LYMPHOMA, PSEUDO- , PSEUDOLYMFOMEN

Histologisch sterk op T-cel of B-cel lymfomen lijkende lymfomatoïde aandoeningen, met een benigne verloop (niet systemisch, geleidelijk toenemend, spontaan verdwijnend). Soms met de modernste immunohistochemische en DNA-rearrangement methoden niet van cutane lymfomen te onderscheiden. Klinische subvormen zijn onder diverse eigennamen bekend geraakt. Enkele voorbeelden van pseudolymfomen:

1. lymphadenosis cutis benigna (Bafverstedt), lymphocytoma, lymphoplasia

subtypen: tumor, grote solitaire nodus, multipele kleine noduli, gedissemineerde miliaire vorm, infiltratieve plaque vorm, Spiegler-Fendt sarcoïdvorm (blauwrode cutane/subcutane infiltraten).

2. pseudo B cel lymfoma nno

3. lymphocytic infiltration of the skin (Jessner)

4. erythema migrans arciforme et palpabile

5. drug reactions

6. post-Herpes zoster pseudolymfoom

7. lymphomatoïde papulose

8. actinisch reticuloïd

9. angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia (Kimura's disease)

10. angioimmunoblastic lymphadenopathy

11. dermatopathic lymphadenopathy

12. lymphomatoïde granulomatosis

13. lymphomatoïde contactdermatitis

14. persistent nodular arthropod bite reaction

15. pseudo T cel lymfoma nno

Referenties

1.	Tweel JG van den, De classificatie van de non-Hodgkin lymfomen; overwegingen bij de 'working formulation'. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134:2327-2330.
2.	Van Vloten WA, Willemze R. Cutane Lymfomen. In: van Vloten (editor) et al. Dermatologie en venereologie. Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, Utrecht 1992.
3.	Willemze R. Classification of primary cutaneous T-cell lymphomas. Histopathology 1994;24:405-415.
4.	Richtlijnen Technische Commissies 1991, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
5.	Rijlaarsdam JU. Differential diagnostic aspects of cutaneous pseudolymphomas and primary cutaneous lymphomas. Proefschrift, VU Amsterdam, 1992, pp 47-55.
6.	Holloway KB, Flowers FP, Ramos-Caro FA. Therapeutic alternatives in cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1992;27:367-378.
7.	Classificatie van cutane T-cel lymfomen. In: cursus handleiding pathologie nascholing 1992, pp 81-90.
8.	Rijlaarsdam JU, Willemze R. Cutane pseudolymfomen. In: cursus handleiding pathologie nascholing 1992, pp 91-104.
9.	Rijlaarsdam JU, Huijgens PC, Beljaards RC, Bakels V, Willemze R. Oral etoposide in the treatment of cutaneous large-cell lymphomas. A preliminary report of four cases. Br J Dermatology 1992;127:524-528.

31-12-2004 (JRM) -  www.huidziekten.nl