Marfan syndroom

Pathofysiologie
Het syndroom van Marfan is een autosomaal dominant erfelijke bindweefselziekte, die wordt veroorzaakt door mutaties in het fibrillin-1 (FBN1) gen op chromosoom 15q21.1. Dit gen codeert voor fibrilline, een belangrijke bouwsteen in het bindweefsel van de o.a. de ooglens en de aorta. Door de genmutatie wordt multimerisatie van fibrilline tot microfibrillen tegengehouden. Andere mogelijke mechanismen zijn een verhoogde gevoeligheid van de fibrilline voor proteolyse en een dysregulatie van transforming growth factor (TGF)-ß activatie, wat leidt tot apoptose. In ongeveer 5% van de gevallen is er sprake van een mutatie de novo. Door de afwijkingen in het bindweefsel kunnen oculaire, skelet, en cadiovasculaire afwijkingen ontstaan.

Frequentie (Data uit de USA)
Geschatte frequentie ligt rond de 1 per 10.000 personen. Marfan is een van de meest voorkomende genetisch bepaalde bindweefselziekten. Er is geen predispositie voor bepaalde rassen of voor mannelijk of vrouwelijk geslacht. De symptomen kunnen vanaf de geboorte aanwezig zijn of in de latere kinderleeftijd optreden.

Kliniek
De diagnose syndroom van Marfan wordt gemaakt op een aantal criteria gebaseerd op de familieanamnese, moleculaire diagnostiek en 6 orgaansystemen. Moleculaire diagnostiek alleen is niet voldoende aangezien niet alle fibrilline-mutaties geassocieerd zijn met Marfan.

Major criteria: specifiek voor het syndroom van Marfan, komen zelden voor in de algemene populatie
Minor criteria: kunnen ook aanwezig zijn in de algemene populatie
Voor de diagnose Marfan zijn tenminste 2 major criteria in verschillende orgaansystemen en 1 minor criterium in een derde orgaansysteem nodig indien de familieanamnese negatief is. Indien de familieanamnese positief is voor Marfan is 1 major criterium nodig en 1 minor criterium in een ander orgaansysteem.
NB. Niet alle criteria zijn bij de geboorte zichtbaar, soms wordt de diagnose Marfan pas duidelijk op latere leeftijd.

System	Major Criteria	Minor Criteria
Skeletal System	Presence of at least four of the following manifestations * Pectus carinatum * Pectus excavatum requiring surgery * Reduced upper to lower segment ratio or arm span to height ratio greater than 1.05 * Wrist and thumb signs * Scoliosis > 20d or spondylolisthesis * Reduced extensions at the elbows (<170d) * Medial displacement of the medial malleolus causing pes planus * Protrusio acetabulae of any degree (ascertained on radiographs)	* Pectus excavatum of moderate severity * Joint hypermobility * Highly arched palate with crowding of teeth * Facial appearance (dolichocephaly, malar hypoplasia, enophthalmos, retrognathia, down-slating palpebral fissures)
Ocular System	* Ectopia lentis (dislocated lens)	* Abnormally flat cornea (as measured by keratometry) * Increased axial length of globe (as measured by ultrasound)
Cardiovascular System	* Dilatation of the ascending aorta with or without aortic regurgitation and involving at least the sinuses of Valsalva; or; * Dissection of the ascending aorta	* Mitral valve prolapse with or without mitral valve regurgitation * Dilatation of the main pulmonary artery, in the absence of valvular or peripheral pulmonic stenosis or any other obvious cause, below the age of 40 * Calcification of the mitral annulus below the age of 40 * Dilatation of dissection of the descending thoracic or abdominal aorta below the age of 50
Pulmonary System	None	* Spontaneous pneumothorax * Apical blebs (ascertained by chest radiography)
Skin and Integument	None	* Stretch marks not associated with marked weight changes, pregnancy or repetitive stress * Recurrent incisional hernias
Dura	* Lumbosacral dural ectasia by CT or MRI	None
Family/Genetic History	* Having a parent, child or sibling who meets these diagnostic criteria independently * Presence of a mutation in FBN1 known to cause the Marfan syndrome * Presence of a haplotype around FBN1, inherited by descent, known to be associated with unequivocally diagnosed Marfan syndrome in the family	None
*American Journal of Medical Genetics 62:417-426, 1996

Anamnese, voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek
- Ontwikkelingsstoornis voor grove en fijne motoriek door laxiteit van de heupen, knieen, enkels, polsen, en vingers
- Diastolische souffle (aortaklepinsufficientie)
- Systolische souffle (mitralisklepprolaps / insufficiëntie)
- Hartritmestoornissen
- Acute thoracale pijn (aorta dissectie)
- Lage rugpijn en zwakheid van de benen (durale ectasie)
- Gewrichtspijn
- Kortademigheid, palpitaties en pijn tpv sternum (pectus excavatum)
- Kortademigheid en pijn op de borst (pneumothorax)
- Arachnodactylie

Eenvoudige diagnostische testen
- Thumb sign (vuist maken, duim komt voorbij ulnaire zijkant)
- Wrist sign (pink en duim overlappen elkaar wanneer om andere pols gewikkeld)

Huidklachten
- Elastosis perforans serpiginosa: transepitheliale eliminatie van abnormale elastinevezels en cellulair debris.
- Striae
- Atrofische littekens
- Hyperextensibiliteit van de huid

Aanvullend onderzoek
X-thorax
ECG
ICC oogarts (spleetlamponderzoek)
CT/MRI
Moleculaire diagnostiek (klinisch geneticus)
NB Histologie van de huid is niet zinvol. Elektronenmicroscopie van het fibrilline van gekweekte fibroblasten laat wel afwijkingen zijn (fragiliteit van microfibrillen)

Differentiaal diagnose
Ehlers-Danlos Syndroom, Fragiele X Syndroom, Gigantisme en acromegalie, Hypofyseafwijkingen, Hyperthyroidie, Klinefelter Syndroom, Homocysteinurie (verhoogde gewrichtsmobiliteit, ectopia lentis).

Behandeling
Beta-blokkers (voorkomen van cardiale complicaties). Eventueel hormoontherapie ter remming van de lengte groei. Chirurgie. Genetische counseling (kans op Marfan bij kind is 50%). Adviezen: voorzichtig met zware sporten.

Prognose
Afhankelijk van de ernst van de cardiovasculaire afwijkingen en co-morbiditeit. Vroeger was de levensverwachting verlaagd, tegenwoordig met goede cardiologische controles en nieuwe behandelmogelijkheden is die vrijwel normaal.

1.	Rook, 6e editie (1998), 2030-2032.
2.	www.emedicine.com/ped/topic1372.htm


elastosis perforans serpiginosa	striae