De ziekte van Menkes (OMIM 309400) is een X chromosoom gebonden aandoening die gekarakteriseerd wordt door progressieve, ernstige neurologische afwijkingen, bindweefselafwijkingen en een afwijkende haargroei, waar de ziekte de alternatieve naam kinky hair disease aan ontleent. Voor het eerst beschreven door de Amerikaanse kinderneuroloog John Menkes.



Het merendeel van de patiënten (90-95%) is ernstig aangedaan en overlijdt op zeer jonge leeftijd. Het "occipital horn" syndroom (OHS; vroeger Ehlers-Danlos syndroom type IX, ofwel X-linked cutis laxa genoemd) blijkt allelisch te zijn met het Menkes syndroom. OHS heeft kenmerken van een bindweefselaandoening en skeletdysplasie. Zowel de ziekte van Menkes als OHS wordt veroorzaakt door een defect in het kopertransport. Vrijwel alle symptomen kunnen verklaard worden door een defect van de koperafhankelijke enzymen, waaronder cytochroom C oxidase, lysyl oxidase, superoxidedismutase, tyrosinase en ascorbaat oxidase. Normaal wordt koper, na opname aan de apicale kant van het darmepitheel, in de bloedbaan aan de basolaterale kant van het epitheel gesecreteerd. Bij patiënten is dit transport door het darmepitheel verstoord zodat zij lage koperwaarden in het serum vertonen. Het koper blijft intracellulair opgeslagen en wordt zelfs niet vanuit het cytosol in het Golgi apparaat opgenomen. Deze laatste stap is essentieel, omdat in het Golgi apparaat koper als cofactor gebonden wordt aan koper-afhankelijke enzymen.
Op basis van deze observatie is een diagnostische test opgezet, waarbij de koperstapeling in fibroblasten bepaald wordt. Voor deze analyse wordt gebruik gemaakt van het isotoop 64Cu. Incorporatie en retentie van dit isotoop in gekweekte fibroblasten is maatgevend voor het stellen van de diagnose. Een groot praktisch probleem is echter dat de halfwaardetijd van dit isotoop zeer kort (13 uur!) is. Daarom is er slechts een zeer beperkt aantal centra wereldwijd die deze diagnostiek aanbieden. Het stellen van de diagnose ziekte van Menkes is betrouwbaar d.m.v. deze test, maar dragerschapsonderzoek bij vrouwen geeft niet altijd een eenduidig resultaat. Toegepast op gekweekte vruchtwatercellen biedt de koperincorporatiemethode een betrouwbare mogelijkheid voor prenatale diagnostiek. Een alternatief voor vruchtwateronderzoek is een directe koperbepaling in chorionvlokken d.m.v. neutronenactiveringsanalyse. Deze methode heeft echter wel geresulteerd in enkele fout-positieve uitslagen ten gevolge van externe kopercontaminatie van het monster. Het gen dat betrokken is bij de ziekte van Menkes is het ATP7A gen (gelocaliseerd op Xq13.3); het genproduct behoort tot de familie van kation-transporterende P-type ATPase pompen.

Mutatiedetectie bij de ziekte van Menkes:
De klonering van het ATP7A gen maakt mutatieonderzoek op DNA-niveau mogelijk. Het ATP7A gen bestaat uit 23 exonen, waarvan het eerste exon niet coderend is. Het gen beslaat ongeveer 150 kb genomisch DNA. Het 8.5 kb mRNA is aanwezig in diverse weefsels, waaronder hart, hersenen, long, spier, nier en pancreas. De expressie in de lever is laag. Het eiwit, bestaande uit 1500 aminozuren, vertoont de typische karakteristieken van een energie-afhankelijk cation transporter. Aan de N-terminus van het eiwit bevindt zich een reeks van 6 repeats, waaronder het GXXCXXC motief, die betrokken zijn bij de koperbinding. Verder bevat het eiwit 8 mogelijk functionele transmembraandomeinen, een ATP-bindingsdomein en een fosforyleringsdomein. Het ATP7A eiwit vertoont grote homologie met het ATP7B eiwit. Mutaties in het ATP7B gen, gelegen op chromosoom 13, leiden tot de autosomaal recessieve ziekte van Wilson.
Mutaties in het ATP7A gen variëren van grote deleties tot puntmutaties. Soms zijn de mutaties zichtbaar als een chromosomale afwijking, zoals een intrachromosomale rearrangering of een translocatie. In ongeveer 20% van de Menkes patiënten wordt een deletie of rearrangering gezien die te detecteren is met Southern blot analyse of PCR amplificatie van individuele exonen. De overige mutaties omvatten deleties/inserties, nonsense, splice site en missense mutaties.

Diagnostiek:
Het bevestigen van de klinische diagnose ziekte van Menkes of het "Occipital horn" syndroom wordt uitgevoerd door middel van de koperstapelingstest in gekweekte huidfibroblasten. Deze analyse kan, indien verder familie onderzoek gewenst is, ondersteund worden door DNA onderzoek van het ATP7A gen. Sinds enkele jaren wordt mutatie analyse uitgevoerd in Rotterdam. Er wordt gebruik gemaakt van een combinatie van "Single Strand Conformation Polymorphism" (SSCP) en sequentie analyse. Indien de mutatie in de patiënt geïdentificeerd is, kan dragerschaponderzoek en, indien gewenst, prenataal DNA-analyse aangeboden worden. Aangezien draagsters geen neurologische symptomen van de ziekte vertonen, kan overwogen worden om prenataal DNA onderzoek alleen uit te voeren bij mannelijke foetussen. Nu mutatie onderzoek uitgevoerd kan worden, zal ook meer duidelijkheid komen over eventueel germline/somatisch mozaïcisme bij moeders van de indexpatiënten. Dit gegeven is van belang voor een goede counselling van families met de ziekte van Menkes.


Auteur(s):
Ans M.W. van den Ouweland, Wim J. Kleijer, Grazia M.S. Mancini
Afdeling Klinische Genetica
Erasmus Universiteit en Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam.