Neurofibromatose is een erfelijk neurocutaan syndroom dat bij circa 1 op de 3000 mensen voorkomt. In Nederland zijn er circa 4000-6000 neurofibromatose patiënten. De meest voorkomende vorm (neurofibromatose type 1) wordt veroorzaakt door een mutatie in het NF1-gen dat codeert voor het eiwit neurofibromine. Neurofibromine remt het eiwit RAS en als het RAS-eiwit te actief is ontstaat ongelimiteerde celgroei. Het speelt ook een rol bij de uitwisseling van signalen tussen hersencellen. Hierdoor kunnen leer-, psychische-, gedrag- en motorische stoornissen optreden. NF wordt ook wel de ziekte van Von Recklinghausen genoemd, naar de Duitse arts Friedrich Daniel von Recklinghausen die als eerste de zogenaamde neurofibromatosis beschreef.

Het klinisch beeld is sterk wisselend, soms zijn maar een paar onderdelen van het syndroom aanwezig. De kenmerkende huidafwijkingen zijn neurofibromen, café au lait maculae, en axillary freckling. Naast gegeneraliseerde NF1 bestaat ook een zeldzame segmentale vorm (mosaïcisme). Er bestaan verschillende subtypen van neurofibromatose.

Neurofibromatosis type 1 (NF1) (von Recklinghausen) (OMIM 162200) is een syndroom gekenmerkt door aanwezigheid van café au lait maculae, tumoren uitgaande van het zenuwstelsel (neurofibromen bij NF1, Schwannomen bij NF2) en Lisch noduli. Autosomaal dominant, in ca de helft nieuwe mutatie, variabele expressie. De diagnose kan worden bevestigd met DNA-diagnostiek, dit kan in Rotterdam (zie formulier DNA-diagnostiek Erasmus).

Ook onderdeel van het syndroom kunnen zijn: macrocephalie, klein postuur, verminderde intelligentie, epilepsie, scoliose, en (zeldzamer) CZS-tumoren, spinale neurofibromen, sarcoma en rhabdomyosarcoma, pseudoarthrosis fibula (en tibia), aquaductstenose, gastrointestinale neurofibromen, nierarteriestenose, feochromocytoom, duodenumcarcinoom, congenitaal glaucoom, juveniel xanthogranuloom, leukemie en cerebrovasculaire incidenten.




Café au lait vlekken
Café au lait macula zijn egaal lichtbruin gepigmenteerde maculae (0.5-50 cm), niet exclusief voor NF indien minder dan 6. Eerste begin van de ziekte, komt ook (zelden) geïsoleerd voor. Bij > 80%, neemt toe tijdens eerste levensjaar. Overige manifestaties kunnen pas op oudere leeftijd volgen. Axillary freckling (multipele kleine café au lait macula in de oksels en liezen) komt voor bij circa 80%).



Neurofibromen
Neurofibromen ontstaan later, na het 10e jaar. Bij 60-90%, Het zijn tumoren van spoelvormige cellen uitgaande van de zenuwkapsels, niet lokaal invasief. Dermale neurofibromen liggen in de dermis en epidermis, gaan uit van kleine huidzenuwen, zijn niet ingekapseld, mobiel, en kunnen eenvoudig verwijderd worden. Nodulaire neurofibromen gaan uit van de grote perifere zenuwen, zijn vaster aanvoelend, ingekapseld, kunnen neurologische symptomen geven door druk op de zenuwen waar ze aan gefixeerd zijn, en zijn moeilijker te verwijderen vanweg hun relatie tot de zenuwen.



Neurofibromen
Plexiforme neurofibromen
Tumoren uitgaande van perifere zenuwen, spoelvormige cellen, lokaal invasief. Komt voor bij circa 10%, ontstaat vaak pas rond 4-5e levensjaar. Kunnen ontaarden in een maligne sarcoom (2-5%). Er is een diffuse vorm (grote subcutane zwellingen, slecht afgrensbaar van de omgeving, moeilijk te verwijderen) en een nodulaire vorm.



Beleid:
Eerste 2 jaar regelmatige controle op ontwikkeling plexiforme neurofibromen, glaucoom, botdefecten en pseudoarthrosis. Jaarlijkse controle (nieuwe lesies, bloeddruk). Aandacht voor leerachterstand en psychische gevolgen. Excisie van storende lasies. Biopt, MRI, PET-scan bij verdenking op plexiforme neurofibromen of maligne sarcoom. Er zit een bepaald verloop in de klachten die kunnen ontstaan (zie grafiek).

Vanuit de landelijke neurofibromatosis expertise centra wordt geadviseerd om patiënten die aan de klinische criteria lijken te voldoen door te verwijzen naar een klinisch geneticus. Die kan DNA onderzoek doen om de diagnose te bevestigen, maar ook de familie in kaart brengen en adviezen geven. Met name als er kinderen zijn of als er een kinderwens is, is dat belangrijk. Er zijn meer mogelijkheden dan voorheen, waaronder in vitro fertilisatie met embryoselectie, om nakomelingen te krijgen zonder het NF1 gen.


Zie ook www.neurofibromatose.nl.

Neurofibromatosis type 2 (F2) (Wishart) (OMIM 101000) is zeldzamer, ook met café au lait vlekken en tumoren uitgaande van zenuwen, echter histologisch Schwannomen (S-100 kleuring). De meeste patiënten hebben tevens bilaterale n. acusticus neurinomen.

Diagnostische criteria:
- bilaterale vestibulaire Schwannomen (VS), of:
- NF2 in de familie plus eenzijdige VS, of:
- NF2 in de familie plus 2 of meer uit de volgende symptomen: meningeoom, glioom, Schwannoom, juveniele posterior subcapsulaire glasvocht troebeling, juveniel corticaal cataract.

Segmentale neurofibromatose type 5 (NF5) is niet wezenlijk anders dan NF1, alleen in een distributie die dermatomaal is of volgens de Blaschko lijnen (mosaïcisme). Binnen het aangedane segment kunnen de afwijkingen ernstiger zijn dan bij het gewone type, maar de prognose is beter omdat de complicaties van NF1 zelden optreden.

Het Watson syndroom (OMIM 193520) is een variant met café au lait vlekken, pulmonaire stenose, en verminderde intelligentie.

Schwannomatosis is het geïsoleerd voorkomen van multipele Schwannomata (neurilemmoma), zonder aanwijzingen voor NF2.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.