PYODERMA GANGRENOSUM ICD10: L88

Pyoderma gangrenosum (dermatitis ulcerosa) is een vrij zeldzame (1:100.000) acuut optredende en progressieve ulceratie, die ernstige schade kan veroorzaken en soms moeiljk te behandelen is. Het kan elk deel v.d. huid aandoen, met een voorkeur voor onderbenen, abdomen, billen, en gezicht. Soms in mondholte (pyostomatitis vegetans). Komt op elke leeftijd voor, vooral tussen de 30-40 jaar, zelden (3-4%) bij kinderen. Kan worden geluxeerd door trauma (verwonding, insektensteek, biopt, operatie, donorplaats) en kan zeer snel uitbreiden. Bij circa 25% is de pathergietest positief (prikken met een naald veroorzaakt een pustel of bulla). Begint als een (pijnlijke) nodus of nummulair tot handpalmgroot infiltraat met licht rood-livide rand, soms ontstaan pustels, bullae, of papels. Spoedig ontstaat een irregulair, diep (tot in het vet of op de fascie) ulcus, met een opgeworpen rand, en een weke necrotische wondbodem waaruit een purulent-sanguinolent exsudaat vloeit. De wondranden zijn ondermijnd, week, soms gekarteld. Aan de randen soms zwarte necrose of flarden afgestorven epidermis die aan de periferie nog vast zitten. Rond het ulcus een paarse of rode rand. Soms centrale genezing ('wandelend ulcus'). Genezing kan na weken tot maanden spontaan optreden. Verloopt in episoden, op het lichaam kunnen littekens van eerdere aanvallen aanwezig zijn. Systemische manifestaties kunnen voorkomen, o.a. infiltraten in de longen (steriele neutrofiele abcessen), CZS, darmen, ogen, lever, milt, botten en lymfklieren. Verder malaise, artralgie, en koorts. In het bloed kan een zeer hoge leukocytose worden gevonden met waarden die doen denken aan sepsis of leukemie. Omdat pyoderma gangrenosum zeldzaam is wordt het vaak niet herkend en verkeerd behandeld.

Pyoderma gangrenosum kenmerken:
- langzaam groter wordend ulcus
- opgeworpen, paarse rand, ondermijnd, week
- kan worden uitgelokt door een trauma (wondje, bloed prikken, excisie)
- reageert niet op de ingestelde gebruikelijke therapie (b.v. antibiotica)
- kan geassocieerd zijn met interne ziekten (maar bij 50% niet)
- de diagnose wordt gesteld op het klinisch beeld
- de PA kan de diagnose ondersteunen maar niet bewijzen
- in het bloed kan een forse leukocytose voorkomen
  (waardoor gedacht wordt aan ernstige infectie)
- wordt vaak niet herkend en verkeerd behandeld (necrotomie)


Pyoderma gangrenosum e.c.i. Pyoderma gangrenosum e.c.i. Pyoderma gangrenosum e.c.i.
PG na trauma PG na trauma PG na trauma

Pyoderma gangrenosum bij auto-immuun hepatitis en later ook de ziekte van Crohn Pyoderma gangrenosum e.c.i. Pyoderma gangrenosum e.c.i.
pustuleus PG PG


De oorzaak is niet bekend, gedacht wordt aan een vasculitis variant. Het wordt gerekend tot de neutrofiele dermatosen omdat er meestal een uitgebreid leukocytair infiltraat aanwezig is. Bij een verwonding komen cytokinen vrij die leukocyten en andere cellen richting het wondbed dirigeren. Ook die leukocyten produceren cytokinen die nog meer ontstekingsinfiltraat aantrekken. Het lijkt alsof bij pyoderma gangrenosum het stopsignaal ontbreekt. In wondgenezing zijn het de macrofagen die dat proces sturen. In circa de helft van de gevallen is pyoderma gangrenosum geassocieerd met interne ziekten, vooral colitis ulcerosa (0.6-5% van colitis ulcerosa patiënten krijgt PG), m. Crohn (0.15-1.2%) en reumatoïde artritis. Geassocieerde ziekten kunnen voor, tijdens of na het verschijnen van ulcera optreden. Bij de darmziekten loopt het verschijnen van ulcera meestal parallel aan de ziekteactiviteit, bij de andere associaties is dat niet het geval, pyoderma gangrenosum is beschreven bij patiënten waarbij pas later reumatoïde artritis of IgA gammopathie werd vastgesteld. Verder komt pyoderma gangrenosum voor bij seronegatieve artritis, artritis psoriatica, osteoartritis, spondyloarthropathie, multifocale osteomyelitis, hematologische afwijkingen (monoclonale gammopathie, vooral IgA-paraproteinemieën, multiple myeloma (IgG kappa), overige paraproteinemieën, polycythemia vera, paroxysmale nachtelijke hemoglobulinurie, myeloide leukemie, hairy cell leukemie, maligne lymfomen, overige myeloproliferatieve aandoeningen), leverziekten (hepatis C, chronische actieve hepatitis, primaire biliaire cirrhose, scleroserende cholangitis), maag en duodenum zweren, diverticulitis, tumoren (m.n. maag-darm), carcinoid syndroom, ziekte van Behçet, ziekte van Wegener, acne inversa, acne conglobata, sarcoidose, HIV / AIDS, systemische lupus erythematosis, Sjögren syndrome, complement afwijkingen, en de ziekte van Sneddon-Wilkinson.

Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum
PG na trauma voetrug PG na trauma voetrug PG na trauma handrug

Pyoderma gangrenosum na keizersnede, bij verdenking op anti-fosfolipiden syndroom Pyoderma gangrenosum na keizersnede, bij verdenking op anti-fosfolipiden syndroom Pyoderma gangrenosum bij de ziekte van Crohn
PG na keizersnede PG na keizersnede PG rond stoma bij Crohn

Pyoderma gangrenosum bij de ziekte van Crohn Pyoderma gangrenosum bij de ziekte van Wegener Pyoderma gangrenosum bij de ziekte van Wegener
PG bij m. Crohn PG bij m. Wegener PG bij m. Wegener

Pyoderma gangrenosum bij de ziekte van Crohn Te laat herkende pyoderma gangrenosum Te laat herkende pyoderma gangrenosum
PG gelaat te laat herkende PG te laat herkende PG


De diagnose wordt gesteld op het klinisch beeld. Omdat de diagnose vaak wordt gemist, met ernstige gevolgen, is het belangrijk om de kenmerken goed te kunnen herkennen:

Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum
begint als
pustel
kan ontstaan
na verwonding
opgeworpen
rand
paarse
rand

Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum Pyoderma gangrenosum
breidt uit
naar alle
kanten
ondermijnd necrotische
epidermis
zwarte necrose
aan de rand


DD: pustels, furunkels, plaqueform hidradenitis suppurativa, insectensteken, vasculitis, calciphylaxis, antifosfolipidensyndroom, hypercoagulabiliteit, occlusieve vasculopathie nno, arterieel vaatlijden, m. Wegener, m. Behçet, stomatitis aftosa, automutilatie, Sweet syndroom, infecties zoals ecthyma (Streptococcus pyogenes), impetigo bullosa, ecthyma gangrenosum (Pseudomonas aeruginosa) chancroid, lues, herpes, atypische mycobacterieën, Clostridium soorten, Anthrax, meloidosis, diepe mycosen, sporotrichosis, blastomycosis, amoebiasis, tropical ulcers, leishmaniasis, bromoderma, maligniteiten (plaveiselcelcarcinoom, CD8+ agressief cutaan T-cel lymfoom), pemphigus vegetans.

Diagnostiek: biopt (vlak naast het ulcus, in de livide rand) ter uitsluiting van andere oorzaken. Een biopt kan het erger maken omdat rond het biopt uitbreiding van de ulceratie kan ontstaan maar het is toch nodig. Wondkweek en zonodig kweekbiopt. Compleet bloedbeeld, screening op oorzaken van vasculitis inclusief reumaserologie, paraproteïnemie en ANCA's. Screening op hypercoagulabiliteit (antifosfolipiden etc.). Hepatitis B en C serologie. Lues serologie. X-thorax, consult KNO-arts, consult gastro-enteroloog (coloscopie nader te overwegen, bij klachten). Consult hematoloog op indicatie (morfologische differentiatie, markeronderzoek, DNA rearrangement, beenmergpunctie, CT-scan, gallium scan). Duplex scan bij verdenking arterieel of veneus vaatlijden. Als patiënten in de tropen zijn geweest, een uitstrijk, kweekbiopt en PCR op Leishmaniasis.
Naast consistente verschijnselen als een hoge BSE, anemie, leukocytose, ijzertekort, worden incidenteel afwijkingen gevonden als auto-antistoffen tegen huid en darmen, granulocyten dysfunctie (chemotaxis en digestie), gestoorde T4/T8 ratio, circulerende immuuncomplexen, hyper- en hypo- gammaglobulinemie, gestoorde recall-antigenen test, verlaagd CH50 en C3. HLA typering levert evenmin een bepaald patroon op. Bij artritis vindt men zowel negatieve als positieve reumaserologie. Pathergie (het fenomeen dat na een verwonding een ulcus ontstaat) komt niet exclusief bij pyoderma gangrenosum voor, het wordt ook gezien bij de ziekte van Behçet, bij calciphylaxis cutis, bij hypercoagulabiliteit en bij kritische ischemie.

PA:
Er is geen specifiek histologisch beeld; in circa 40% wordt een vasculitis gezien, verder fibrine deposities in de vaten, trombosering van kleine vaatjes, bloedingen, necrose van de epidermis, en in latere stadia uitgebreide weefseldestructie. Verder een fors ontstekingsinfiltraat met vooral neutrofielen in en rond bloedvaten, maar ook lymfocyten, plasmacellen, histiocyten, en reuscellen. Geen specifiek immunofluorescentiebeeld. Geen granulomateuze ontsteking. Het beeld is moeilijk te differentiëren van een abcederende bacteriële ontsteking of van een leukocytoclastische vasculitis.

Therapie:
De keuze is afhankelijk van de ernst van de wonden en de snelheid van progressie. Kleine laesies die niet snel uitbreiden kunnen lokaal worden behandeld (clobetasolpropionaat, tacrolimus, ciclosporine lokaal). Bij snelle progressie met beschadiging van de huid is het belangrijk om de ziekte snel tot staan te brengen met immunosuppressiva. Prednison in doseringen van 0.75-1 mg/kg/dg heeft dan de voorkeur omdat dit direct werkt. Bij onvoldoende effect de dosis verhogen tot 100 mg. Ciclosporine in doseringen van 4-5 mg/kg/dg werkt ook goed en is voor veel patiënten een aantrekkelijker alternatief voor de langere termijn dan prednison. Maar ciclosporine werkt niet direct, het kan enkele dagen tot 2 weken duren voordat de werking volledig is. In een recente gecontroleerde studie (Ormerod 2015) is ciclosporine 4 mg/kg/dg (max 400 mg) vergeleken met prednison 0.75 mg/kg/per dag (max 75 mg). Beiden werkten even goed, maar slechts 47% van de ulcera waren genezen na 6 maanden. In beide groepen traden bij tweederde van de patiënten bijwerkingen op, bij prednison vooral infecties en bij ciclosporine vooral nierfunctiestoornissen. In ernstige gevallen is het verstandig de eerste 2 weken zowel prednison als ciclosporine geven en daarna als het goed gaat de prednison langzaam af te bouwen en over te schakelen op alleen ciclosporine. Indien het ontstekingsproces tot rust is gekomen kan de therapie worden afgebouwd naar het laagste niveau waarop geen recidieven optreden. Maanden, soms jarenlange behandeling kan nodig zijn. Daarom is het goed om alternatieven uit te proberen. Een deel van de patiënten, zowel met als zonder inflammatoire darmziekten reageert goed op sulfasalazine of mesalazine. Hierover blijkt in de literatuur weinig evidence terug te vinden, maar de ervaringen met sulfasalazine zijn goed. Ook infliximab is effectief, vooral bij onderliggende inflammatoire darmziekten (eerste keus in dat geval). Infliximab werkt snel, binnen 48 uur, maar niet alle patiënten reageren er even goed op. Adalimumab werkt ook bij pyoderma gangrenosum (en inflammatoire darmziekten) maar alleen in hoge dosis (40 mg per week). Daarnaast zijn er combinatieschema's van prednison met Cellcept (mycofenolaat mofetil) en Imuran (azathioprine) mogelijk, en bij falen van de gebruikelijke middelen een range aan alternatieven zoals dapson, intraveneuze immunoglobulinen, methotrexaat, cyclofosfamide, tacrolimus, thalidomide, rituximab, certolizumab, interleukine 1 antagonisten (anakinra), ustekinumab (anti-interleukin 12 en anti-interleukin 23) en gevokizumab. Vanwege de zeldzaamheid van de aandoening zijn er weinig goede studies beschikbaar.


Pyoderma gangrenosum e.c.i. Pyoderma gangrenosum e.c.i.
pyoderma gangrenosum
met zwarte necrose
aan de rand, uitbreidend
stabiel binnen 10 dagen
met 3 dd 1000 mg
sulfasalazine


R/ prednisolon/prednison oraal 0.75-1 mg/kg. Starten met 1 mg/kg (60-80 mg) per dag, in ernstige gevallen kunnen hogere doseringen nodig zijn (100 mg/dg). level of evidence
R/ methylprednisolon pulse schema 1 g per dag gedurende 3-5 dagen. level of evidence
R/ cyclosporine 4-5 mg/kg. level of evidence
R/ prednison 0.5-1.0 mg/kg + ciclosporine 4-5 mg/kg. Goede combinatie voor ernstige gevallen, waarbij prednison langzaam kan worden afgebouwd als het goed gaat. level of evidence
R/ sulfasalazine 3-4 dd 500-1500 mg. In een aantal dagen geleidelijk opvoeren tot 3 dd 1000 mg. Bij onvoldoende effect (dit kan pas na 4 weken te beoordelen zijn) verhogen naar 3 dd 1500 mg. Maximaal 6 g/dag. Later afbouwen naar de laagste effectieve dosis. Sulfasalazine wordt in de darm omgezet in mesalazine en sulfapyridine. Werkt niet bij elke patiënt meteen, kan soms 4 weken duren. Zonodig in de beginfase combineren met corticosteroïden. Voor sulfasalazine controleren op G6PD deficiëntie. level of evidence
R/ mesalasine 500 mg; 3 dd 500-1000 mg. level of evidence
R/ Remicade / Remsima (infliximab, anti-TNF-α) 5 mg/kg op week 0, 2 en 6, zonodig per 2 maanden continueren. Vooral bij pyoderma in het kader van m. Crohn zeer geschikte keus (eerste keus). level of evidence
R/ Humira (adalimumab) 40 mg per week met een oplaaddosis van 4 ampullen in de eerste week en 2 ampullen in de tweede week. level of evidence
R/ prednison + Cellcept (mycofenolaatmofetil) 2 g/dg. level of evidence
R/ prednison + Imuran (azathioprine) 1 dd 50-100 mg. level of evidence
R/ Imuran (azathioprine) 1 dd 100 mg als monotherapie. level of evidence
R/ Dapson (diafenylsulfon, DDS) 1 dd 1 tab à 100 mg (50-150 mg). level of evidence
R/ Lampren (clofazimine) 1-3 dd 1 caps à 100 mg. level of evidence
R/ Endoxan (cyclofosfamide) 150 mg/dg. level of evidence
R/ thalidomide 400 mg/dg. level of evidence
R/ mercaptopurine (last resort cytostaticum). level of evidence

Lokale behandeling
Bij milde varianten die niet snel progressief zijn kunnen lokale ontstekingremmers worden gebruikt.
R/ Corticosteroïden klasse III-IV (Betnelan of Dermovate zalf of crème) 1-2 dd in de wond aanbrengen. Let op infectiegevaar. level of evidence
R/ Corticosteroïden klasse III-IV afgewisseld (alternerend, 's ochtends - 's avonds of om de dag) met Flammazine zalf (zilversulfadiazine). level of evidence
R/ Protopic (tacrolimus) zalf of Elidel (pimecrolimus) crème 1-2 dd in de wond. level of evidence
R/ mesalazine 5-10% in cetomacrogol crème 1-2 dd in de wond. level of evidence
R/ Nicotine 0.5% in cetomacrogol crème 1-2 dd in de wond. level of evidence
Pyoderma gangrenosum rond stoma's kan ook met lokale steroïden worden behandeld. Geen zalf gebruiken, anders hecht de stomazak niet. Wat wel kan is Dermovate crème, Diprolene gel, of gazen gedrenkt in DiAdreson-F aanbrengen, 20-30 minuten laten intrekken, en daarna weer verwijderen. Omgevende intacte huid beschermen met Cavilon spray of swabs.

Lokale wondverzorging
Goede maar conservatieve wondverzorging en behandeling is nodig. Geen chirurgische ingrepen zoals necrotomie, wondtoilet, excisie of split skin transplantatie uitvoeren zolang de ziekte niet volledig onder controle is. Wonden verbinden met een moderne wondbedekker die eenmaal daags vervangen kan worden, bijvoorbeeld (gerangschikt van hydraterend naar absorberend) een hydrogel, een hydrofiber, of een alginaat. Corticosteroiden onder een hydrocolloïdverband is ook een optie. Bij bacteriële contaminatie van de wond gazen gedrenkt in EUSOL-paraffine 2 dd of een andere antiseptische vloeistof of zalf of crème. Zonodig antibiotica (b.v. Augmentin 3 dd 625 mg). Als de immunosuppressieve therapie op voldoende niveau is mogen er wel ingrepen worden verricht zoals necrotomie en huidtransplantatie. De laatste jaren verschijnen er case reports en case series over een gunstig effect van VAC therapie bij pyoderma gangrenosum. level of evidence Het werkingsmechanisme is niet precies bekend, maar de klinische resultaten zijn veelbelovend. Een theorie is dat de continue vloeistof stroom die de vacuum behandeling teweegbrengt er voor zorgt dat zowel cytokinen als leukocyten continu worden afgevoerd. Daarnaast wordt necrose atraumatisch verwijderd en heeft de foam een mechanisch prikkelend effect dat positief is voor wondgenezing. Gebruik een foam met grote poriën (zwarte foam) direct op de wond. VAC therapie kan ook worden voortgezet over een split skin graft (witte foam met kleine poriën). Ook hyperbare zuurstof is een mogelijke optie.


patientenfolder Open Powerpointpresentatie over dit onderwerp


Referenties
1. Mekkes JR. Treatment of pyoderma gangrenosum. BMJ 2015;350:h3175.
2. Ormerod AD, Thomas KS, Craig FE, et al. Comparison of the two most commonly used treatments for pyoderma gangrenosum: results of the STOP GAP randomised controlled trial. BMJ 2015;350:h2958.
3. Ahronowitz I, Harp J, Shinkai K. Etiology and management of pyoderma gangrenosum: a comprehensive review. Am J Clin Dermatol 2012;13:191-211.
4. Juillerat P, Mottet C, Froehlich F, Felley C, Vader JP, Burnand B, Gonvers JJ, Michetti P. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Digestion 2005;71:31-36.
5. Koskinas J, Raptis I, Manika Z, Hadziyannis S. Overlapping syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis associated with pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1421-1424.
6. Patel F, Fitzmaurice S, Duong C, et al. Effective strategies for the management of pyoderma gangrenosum: a comprehensive review. Acta Derm Venereol 2015;95:525-531.
7. Reichrath J, Bens G, Bonowitz A, Tilgen W. Treatment recommendations for pyoderma gangrenosum: an evidence-based review of the literature based on more than 350 patients. J Am Acad Dermatol 2005;53:273-283.
8. Al Ghazal P, Dissemond J. Therapy of pyoderma gangrenosum in Germany: results of a survey among wound experts. J Dtsch Dermatol Ges 2015;13:317-324.
9. Cummins DL, Anhalt GJ, Monahan T, et al. Treatment of pyoderma gangrenosum with intravenous immunoglobulin. Br J Dermatol 2007;157:1235-9.
10. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006;55:505-9.
11. Cariñanos I, Acosta MB, Domènech E. Adalimumab for pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:E153-4.
12. Hurabielle C, Schneider P, Baudry C, et al. Certolizumab pegol - a new therapeutic option for refractory disseminated pyoderma gangrenosum associated with Crohn’s disease. J Dermatolog Treat 2015;24:1-3.
13. Goldminz AM, Botto NC, Gottlieb AB. Severely recalcitrant pyoderma gangrenosum successfully treated with ustekinumab. J Am Acad Dermatol 2012;67:e237-238.
14. Brenner M, Ruzicka T, Plewig G, et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol 2009;161:1199-1201.
15. Lin Z, Hegarty JP, Lin T, et al. Failure of anakinra treatment of pyoderma gangrenosum in an IBD patient and relevance to the PSTPIP1 gene. Inflamm Bowel Dis 2011;17:E41-42.
16. Patel GK, Rhodes JR, Evans B, Holt PJ. Successful treatment of pyoderma gangrenosum with topical 0.5% nicotine cream. J Dermatolog Treat 2004;15:122-125.
17. Nybaek H, Olsen AG, Karlsmark T, Jemec GB. Topical therapy for peristomal pyoderma gangrenosum. J Cutan Med Surg 2004;8:220-223.
18. Shenefelt PD. Pyoderma gangrenosum associated with cystic acne and hidradenitis suppurativa controlled by adding minocycline and sulfasalazine to the treatment regimen. Cutis 1996;57:315-319.
19. Mandal A, Addison P, Stewart K, Neligan P.  Vacuum-assisted closure therapy in pyoderma gangrenosum. European Journal of Plastic Surgery 2006;28(8):529-531.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC Amsterdam.

21-02-2016 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter