HUIDAFWIJKINGEN BIJ PROTEÏNEKINASEREMMERS EN ANDERE TARGETED THERAPIES home ICD10: geen

In de oncologie worden steeds meer nieuwe en speficieke geneesmiddelen (targeted therapy) ontwikkeld, meestal kinase remmers die een specifiek intracellulair pathway remmen. Deze kinaseremmers veroorzaken een scala aan bijwerkingen, waaronder ook veel huidafwijkingen. Dit is een apart en nog te nader te verkennen gebied in de dermatologie, nog niet alle cutane bijwerkingen zijn precies bekend en beschreven. Ook is niet altijd duidelijk hoe het behandeld moet worden. Stoppen met de medicatie is meestal geen optie. Het zijn dure geneesmiddelen die meestal pas worden ingezet als er geen andere opties meer zijn.

Proteïnekinaseremmers
afatinib (Giotrif)
axitinib (Inlyta)
bosutinib (Bosulif)
crizotinib (Xalkori)
dabrafenib (Tafinlar)
dasatinib (Sprycel)
erlotinib (Tarceva)
everolimus (Afinitor, Votubia)
gefitinib (Iressa)
imatinib (Glivec)
lapatinib (Tyverb)
nilotinib (Tasigna)
pazopanib (Votrient)
ponatinib (Iclusig)
regorafenib (Stivarga)
ruxolitinib (Jakavi)
sorafenib (Nexavar)
sunitinib (Sutent)
temsirolimus (Torisel)
vandetanib (Caprelsa)
vemurafenib (Zelboraf)

Een voorbeeld van specieke huidreacties zijn de acneiforme erupties die kunnen optreden bij EGRF remmers. Bij circa 80% van patienten die epidermale groeifactor receptor remmers (EGFR-inhibitoren) gebruiken ontstaat een acneiforme eruptie, bij circa 10% neemt het een ernstige vorm (graad III) aan. EGFR remmers bestaan in de vorm van parenteraal toegediende monoklonale antistoffen (cetuximab, panitumumab, zalutumumab), en als orale tyrosinekinase-inhibitoren specifiek voor EGFR (gefitinib, erlotinib) of niet-specifiek voor EGFR (lapatinib, vandetanib). Zie voor meer details over EGFR-inhibitoren onder acne medicamentosa.

Enkele specifieke targeted therapies worden hieronder beproken om een beeld te geven van de diversiteit aan huidreacties. Zie voor een compleet overzicht het Farmacotherapeutisch Kompas (dat is ook de bron van onderstaande informatie) of de tabel cutane bijwerkingen van oncologische medicatie.

Erlotinib (Tarceva) is een EGFR-tyrosinekinaseremmer. Remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR of HER1), wat leidt tot blokkade van de verdere signaaltransductie en zo tot cytostase of apoptose. Het wordt gebruikt bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd EGFR-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)en in combinatie met gemcitabine bij gemetastaseerd pancreascarcinoom.
Cutane bijwerkingen: huiduitslag, acne en acneïforme dermatitis, jeuk, droge huid, alopecia, paronychia, folliculitis, huidkloven, hyperpigmentatie, hirsutisme, veranderde wimpergroei en/of wenkbrauw, broze/loszittende nagels, hand-voetsyndroom, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse (incidenteel fataal). Stomatitis. Keratoconjunctivitis sicca, conjunctivitis.

Vemurafenib (Zelboraf) is een BRAF remmer. Vemurafenib wordt gebruikt als monotherapie bij volwassenen met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie. Er zijn veel cutane bijwerkingen die kunnen optreden bij vemurafenib. Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie. Verhoogd γ-GT. Vaak (1-10%): folliculitis, hand-voetsyndroom, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Aangezichtsverlamming, duizeligheid. Uveïtis. Artritis. Verhoogd ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Gewichtsafname. Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Neutropenie. Perifere neuropathie. Occlusie van een vena retinae. Vasculitis. Pancreatitis. Verhoogd ASAT, leverschade. Zelden (0,01–0,1%): chronische myelomonocytische leukemie. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). De afdeling Dermatologie van het LUMC heeft een handige zakkaart gemaakt (behandeladvies huidreacties vemurafenib) met de belangrijkste cutane bijwerkingen van vemurafenib inclusief de behandeling er van.

Imatinib (Glivec) is een proteïne-tyrosine kinaseremmer. Remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij Bcr-Abl-positieve cellijnen (in vitro) als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de 'platelet derived growth factor' (PDGF), de stam cel factor (SCF) en 'C-kit', en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen. Het wordt gebruikt bij Philadelphia-chromosoom (bcr–abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL), myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD) geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor gen, hypereosinofiel syndroom (HES), chronische eosinofiele leukemie (CEL) met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking, Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) en gemetastaseerde dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
Cutane bijwerkingen: huiduitslag (o.a. dermatitis en eczeem), droge huid, jeuk, erytheem, lichtovergevoeligheidsreactie, alopecia, (nachtelijk) zweten. herpes-infecties, cellulitis. Raynaudfenomeen. Blozen. Urticaria, bulleuze erupties, hypotrichose, hypo- of hyperpigmentatie van de huid, het breken van nagels, folliculitis, petechiën, purpura, psoriasis. Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, nagelverkleuring, hand-voetsyndroom, lichen planus, lichenoïde keratose, toxische epidermale necrolyse, toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS). Droge mond, cheilitis, stomatitis, ulceratie van de mond, oesofagitis, keelpijn, dysfagie. Ooglidoedeem, conjunctivitis, oogbloeding, toegenomen traanafscheiding, droge ogen, troebel zicht.

Temsirolimus (Torisel) is een proteïnekinaseremmer. Bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12. In vitro veroorzaakt temsirolimus bij hoge doses ook in afwezigheid van FKBP-12 complete celgroeiremming. Het anti-angiogene effect van temsirolimus is het gevolg van de verminderde aanmaak van hypoxie-inducerende factoren (HIF) in tumorcellen. Hierdoor wordt onder andere de productie van VEGF en het vooral bij niercelcarcinoom actieve proces van vaatvorming in de tumor verstoord. Wordt gebruikt bij de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom en recidiverend en/of refractair mantelcellymfoom bij volwassenen.
Cutane bijwerkingen: anafylaxie, gestoorde wondgenezing, bacteriële en virale huidinfecties, huiduitslag (43%), jeuk, droge huid, dermatitis, acneïforme eruptie, nagelafwijking, ecchymose, petechiën, Stevens-Johnsonsyndroom. Veneuze trombo-embolie, tromboflebitis. Mucositis, pijn in de mond, gingivitis, stomatitis, aften. Conjunctivitis.

Everolimus (Afinitor, Votubia) is een proteïnekinaseremmer. Het remt selectief mTOR ('mammalian target of rapamycin'), een serine-threoninekinase waarvan de activiteit in een aantal soorten van kanker is verhoogd. Aldus verlaagt het de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en remt het de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en gladde spiercellen van bloedvaten. Afinitor wordt gebruikt bij gevorderd niercelcarcinoom, inoperabele of gemetastaseerde goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, en HER2-negatief mammacarcinoom. Votubia wordt gebruikt bij sub-ependymale reuscel-astrocytomen (SEGA) en renale angiomyolipomen, geassocieerd met Tubereuze Sclerosis Complex (TSC). Ook het immunosuppresivum sirolimus (Rapamune) dat in creme vorm werkt bij angiofibromen in het gelaat is een mTOR inhibitor.
Cutane bijwerkingen: huiduitslag, jeuk, acne, acneïforme dermatitis, droge huid, hand-voetsyndroom, erytheem, pityriasis rosea, huidexfoliatie, nagelafwijkingen, afbreken van de nagels, alopecia. Droge mond, pijn in de mond, gingivitis, stomatitis. Cellulitis, diepveneuze trombose. Conjunctivitis, ooglidoedeem.


Behandeling van cutane bijwerkingen van proteïnekinaseremmers:

Stomatitis, mucositis:
De slijmvliesafwijkingen herstellen meestal vanzelf weer na enkele giften. De behandeling bestaat uit goede orale hygiëne, mondspoelvloeistof (consult mondhygiëniste), eventueel beschermen van het mondslijmlies met orabase pasta of hypromellosezalf 20% FNA. De voeding kan tijdelijk worden aangepast naar gepureerd.

Huidverzorging:
Hydraterende crèmes, badolie, overvette zeep. Lokale steroïden kunnen een acne of rosacea uitlokken. Jeuk kan worden bestreden met mentholcrème en een antihistaminicum. Zonprotectie.

Acneiforme eruptie:
Milde gevallen van acneïforme uitslag kunnen behandeld worden met metronidazolcrème of -gel of topische anti-acnebehandelingen zoals erytromycine of clindamycine lotion. Keratolytica zoals benzoylperoxide, retinoïden, adapaleen, tazaroteen, en tacrolimus en pimecrolimus zijn niet werkzaam en te irriterend. Vanaf matig ernstige reacties (graad II) bestaat de behandeling uit orale tetracyclines gedurende 3 maanden. Voor ernstige reacties (graad III) kan de dagdosis tijdelijk verdubbeld worden.
R/ metronidazolcrème of -gel.
R/ erytromycine of clindamycine lotion.
R/ Minocin (minocycline) 1 dd 100 mg, doxycycline 1 dd 100 mg, tetracycline 4 dd 250-500 mg.
R/ Bij superinfectie fusidine crème of oraal cefuroximaxetil of flucloxacilline.


Referenties
1. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas 2014. (www.farmacotherapeutischkompas.nl)


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

16-04-2017 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter