SCHNITZLER SYNDROOM home ICD10: D47.2

Het Schnitzler syndroom is een zeldzame huidziekte met als belangrijkste twee kenmerken chronische urticaria en een monoclonale IgM gammopathie. Daarnaast moeten per definitie minstens 2 van de volgende criteria aanwezig zijn:

- intermitterende (recurrente) koorts
- botpijnen
- artralgie of artritis
- lymfadenopathie
- hepatomegalie of splenomegalie
- leukocytose
- verhoogde bezinking (BSE)
- botafwijkingen radiologisch

De eerste verschijnselen zijn meestal chronische urticaria, vooral op de romp en extremiteiten, en zelden of nooit in het gelaat, de hals, of op handen en voeten. Ook geen angio-oedeem. Individuele galbulten zijn meestal binnen 24 uur weer verdwenen en laten geen restschade achter zoals pigment of blauwe plekken. Jeuk kan ontbreken in het begin, hetgeen bijzonder is voor urticaria. Na verloop van tijd kan het wel gaan jeuken. Circa 90% van de patiënten heeft herhaaldelijk perioden met koorts, meestal maar een paar uur, soms 1-2 dagen. De frequentie van de koorts varieert van 2 x per jaar tot dagelijks. Gewrichtspijn, botpijn en spierpijn komen vaak voor. Heup en tibia zijn het meest aangedaan. Andere klachten zijn vermoeidheid, malaise, gewichtsverlies. Het beeld is voor het eerst beschreven in 1972 door de Franse dermatologe Liliane Schnitzler, maar het was al langer bekend dat chronische urticaria kan voorkomen bij paraproteïnemie.

Schnitzler syndroom Schnitzler syndroom
Schnitzler syndroom Schnitzler syndroom

Schnitzler syndroom Schnitzler syndroom
Schnitzler syndroom Schnitzler syndroom


Het exacte mechanisme is niet bekend, verondersteld wordt een auto-inflammatoir mechanisme. Er zijn IgG antistoffen tegen de high-affinity IgE receptor gevonden en tegen interleukine 1 (IL)-1. Mogelijk behoort de ziekte tot de 'autoinflammatory syndromes' (cryopyrin-associated periodic syndromes). Bij de auto-inflammatoire syndromen worden afwijkingen gevonden, erfelijk of verkregen, in proteïnen die betrokken zijn bij de IL-1 pathway. Dat IL-1 een rol speelt blijkt uit het feit dat de nieuwe IL-1 receptor antagonist anakinra effectief is bij het Schnitzler syndroom, evenals rilonacept (IL-1 binding and neutralizing fusion protein), en canakinumab. Mogelijk is ook IL-6 betrokken in de pathogenese.

Laboratoriumafwijkingen:
Alle patiënten hebben een verhoogd monoclonaal IgM (per definitie), meestal het IgM-kappa isotype. Aan te vragen als M-proteine-screening (eiwitspectrum, serum immunoelectroforese) en eventueel bepaling van kwantitatief IgM (immunoglobulinen kwantitatief). M-proteine staat voor monoklonaal proteïne, in dit geval wordt een piek verwacht in de gammaglobulinen berusten op teveel IgM. Het kwantitatief IgM is verhoogd, meestal niet boven de 10 g/L. De bezinking (BSE) en C-reactive protein (CRP) zijn meestal verhoogd, complement C4 en C3 zijn normaal. Andere afwijkingen kunnen zijn leukocytose, trombocytose en anemie. In beenmerg wordt bij circa 20% van de gevallen een abnormale lymfocytaire proliferatie gezien, polyclonaal, en veel plasmacellen.

eiwitspectrum met abnormale piek van M-proteinen IgM, immunoglobuline M IgM, immunoglobuline M
M-proteïne piek in eiwitspectrum IgM kappa en lambda IgM


DD:
Chronische urticaria nno, chronische auto-immuun urticaria, urticariële vasculitis, hypocomplementaire urticariële vasculitis (HUV), vasculitis nno, Still's disease, hyper-IgD syndroom, verkregen C1-inhibitor deficiëntie, acute lupus erythematosus, SLE, cryopyrin-associated periodic syndromes, familial cold autoinflammatory syndrome, Muckle-Wells syndroom, episodische / recurrente acute erythemen (zie onder efflorescenties, erythema).

PA:
Het histologisch beeld van het Schnitzler syndrome is een urticaria met veel neutrofielen (neutrophilic urticarial dermatosis). Perivasculair is er een uitgebreid neutrofiel infiltraat, ook met kernpuin (leukocytoclasia), maar toch is de vaatschade te gering om te spreken van een echte leukocytoclastische vasculitis. Vasculitis kenmerken zoals endotheelzwelling, erytrocyten extravasatie en fibrinoïde necrose ontbreken.


Indeling van de urticariële beelden op grond van histologie:
Dermatose: Histologisch beeld:
gewone urticaria - perivasculair infiltraat, vooral mononucleair, met of zonder eosinofielen
- dermaal oedeem
neutrofiele urticaria - vasculair en perivasculaire neutrofiele infiltraten, met of zonder eosinofielen
- dermaal oedeem
neutrofiele urticariële dermatose - perivasculaire en interstitiele neutrofiele infiltraten, met of zonder eosinofielen
- leukocytoclasie
urticariële vasculitis
(leukocytoclastische vasculitis)
- meer perivasculaire dan interstitiele neutrofiele infiltraten, met of zonder eosinofielen
- leukocytoclasie
- fibrinoïde necrose van de kleine vaten
- endotheelzwelling
- erytrocyten extravasatie
Sokumbi et al. JAAD 2012;67(6):1289-1295.


Prognose:
De prognose hangt af van het beloop van eventueel geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen zoals de ziekte van Waldenström of lymfomen (lymphoplasmacytic lymphoma, multiple myeloma, marginal zone B-cell lymphoma). In circa 20-45% van de gevallen ontwikkelt zich uiteindelijk een lymfoproliferatieve aandoening, meestal Waldenström.

Therapie:
In het verleden was het Schnitzler syndroom moeilijk te behandelen. Antihistaminica hebben matig effect en hoge dosis corticosteroïden of andere immunosuppressiva zijn nodig om het beeld tot rust te krijgen. Nu zijn er nieuwe selectieve middelen zoals anakinra die een goed effect blijken te hebben.

R/ NSAIDS bij botpijnen (geen effect op urticaria, kan urticaria juist verergeren).
R/ antihistaminica (gedeeltelijk effect, matig effect).
R/ corticosteroïden.
R/ ciclosporine.
R/ PUVA therapie (symptoom onderdrukkend wat betreft de huid).
R/ colchicine.
R/ dapson.
R/ Kineret (anakinra) 100 mg (= 0,67 ml) s.c. eenmaal per dag. Anakinra behoort tot de dure geneesmiddelen en kost ongeveer 1000 euro per maand bij 1 injectie per dag.
R/ RoActemra (tocilizumab), gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane interleukine-6-receptor. 8 mg/kg lichaamsgewicht als i.v. infusie gedurende 1 uur eenmaal per 4 weken, max. 800 mg per infusie.
R/ Rilonacept (Regeneron). Dit middel was verkrijgbaar onder de naam Arcalyst, als weesgeneesmiddel specifiek voor de zeldzame 'cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen' (CAPS). Inmiddels is de registratie vervallen en het is niet duidelijk of rilonacept nog verkrijgbaar is.
R/ Pefloxacin mesylate 2 dd 400 mg. Dit is een antibioticum, behorend tot de fluoroquinolonen, waarvan een gunstig effect beschreven is. Het middel is niet geregistreerd in Nederland.

Andere immuno-modulerende middelen zoals rituximab, chloroquine, chlorambucil, cyclofosfamide, azathioprine, plasmaferese, en intraveneuze immunoglobulinen zijn geprobeerd zonder succes.


Referenties
1. Sokumbi O, Drage LA, Peters MS. Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome: The Mayo Clinic experience (1972-2011). Journal of the American Academy of Dermatology 2012;67(6):1289-1295. PDF.
2. de Koning HD, Bodar EJ, van der Meer JW, Simon A. Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum 2007;37:137-148.
3. Schnitzler L. Lésions urticariennes chroniques permanentes (érythème pétaloïde ?).Cas cliniques. J Dermatol Angers 1972;46B:Abstract 46.
4. Pascual-Lopez M, Hernandez-Nunez A, Sanchez-Perez J, Fernandez-Herrera J, Garcia-Diez A. Schnitzler's syndrome with monoclonal IgG kappa gammopathy: good response to cyclosporin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:267-270.
5. Sperr WR, Natter S, Baghestanian M, Smolen J, Wolff K, Binder BR, et al. Autoantibody reactivity in a case of Schnitzler's syndrome: evidence for a Th1-like response and detection of IgG2 anti-FcepsilonRIalpha antibodies. Int Arch Allergy Immunol2000;122: 279-286.
6. Shinkai K, McCalmont TH, Leslie KS. Cryopyrin-associated periodic syndromes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol 2008;33:1-9.
7. Gilson M, Abad S, Larroche C, Dhote R. Treatment of Schnitzler's syndrome with anakinra. Clin Exp Rheumatol 2007;25:931.
8. Asli B, Bienvenu B, Cordoliani F, Brouet JC, Uzunhan Y, Arnulf B, et al. Chronic urticaria and monoclonal IgM gammopathy (Schnitzler syndrome): report of 11 cases treated with pefloxacin. Arch Dermatol 2007;143:1046-1050.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

01-01-2013 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter