TOXISCHE EPIDERMALE NECROLYSIS (TEN) (ziekte van Lyell, epidermolysis acuta toxica) home ICD10: L51.2

Toxische epidermale necrolyse (TEN) is een onvoorspelbare, levensbedreigende, zeldzame, bijna altijd medicament geïnduceerde ziekte (80% van de gevallen.) Andere zeldzame oorzaken zijn infecties en vaccinaties. Massale keratinocyten apoptose is een hoofdeigenschap van zowel Stevens-Johnson syndroom (SJS) als TEN, resulterend in splijting en loslating van grote delen van de huid ter hoogte van de dermaal-epidermale verbinding. Dit geeft een op brandwonden gelijkend klinisch beeld. SJS en TEN worden steeds meer beschouwd als twee uitersten van een spectrum (tabel 1). Erythema Multiforme (Major) wordt nu als een andere, aparte entiteit gezien.

Tabel 1: Onderscheid tussen SJS, SJS / TEN en TEN

Klinische entiteit: SJS SJS / TEN TEN
Primaire laesies Paars-rode laesies
Vlakke atypische schietschijf laesies
 Paars-rode laesies
Vlakke atypische schietschijf laesies
Slecht afgrensbare erythemateuze plaques
Epidermale loslating, spontaan of door wrijving
Distributie Geïsoleerde laesies, confluerend (+)
op gelaat en romp
Geïsoleerde laesies, confluerend (++)
op gelaat en romp
Geïsoleerde laesies, confluerend (+++)
op gelaat, romp en elders
Slijmvliezen Aangedaan Aangedaan Aangedaan
Systemische symptomen Gewoonlijk Altijd Altijd
Aangedaan lichaams-oppervlak (BSA) < 10 % 10 – 30 % > 30 %

Een patiënt met TEN is zeer ziek. De aandoening kan gepaard gaan met grote metabole afwijkingen, sepsis, multi-orgaan falen, longembolie en gastro-intestinale bloedingen. De mortaliteit van TEN is ongeveer 25-35 %. De prognose hangt grotendeels samen met het vroeg stellen van de diagnose en de snelheid waarmee het verantwoordelijke medicament wordt geïdentificeerd en gestopt! De meest beruchte TEN-gecorreleerde geneesmiddelen zijn: sulfonamiden antibiotica (met name trimethoprim / sulfametoxazol), (aromatische) anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital ), β-Lactam antibiotica, antiretrovirale middelen (nevirapine, abacavir), NSAID’s (m.n. de oxicams), Allopurinol, lamotrigine, tetracyclines, chinolonen (m.n. ciprofloxacine).

De SCORTEN, afgenomen in de eerste 24 uur en op dag 3 is een betrouwbaar prognose voorspellend scoringssysteem. De score is de som van de volgende zeven parameters: (1) Leeftijd > 40 jaar, (2) HF > 120 / min, (3) aanwezigheid van (hematologische) maligniteit, (4) aangedaan BSA op dag 1 > 10%, (5) ureum > 10 mmol / L, bicarbonaat < 20 mmol / L, serum glucose > 14 mmol / L. Iedere variabele is een punt, de mortaliteit neemt bij ieder bijkomend punt snel toe.

Risk factor (SCORTEN scale): 0 1
Age < 40 years > 40 years
Associated malignancy no yes
Heart rate (beats/min) <120 >120
Serum BUN (mmol/L) <10 >10
Detached or compromised body surface <10% >10%
Serum bicarbonate (mEq/L) >20 <20
Serum glucose (mmol/L) <14 >14

No of risk factors: Mortality rate:
0-1 3.2%
2 12.1%
3 35.3%
4 58.3%
5 or more >90%


Klinisch beloop:
Het typische interval tussen de start van het verantwoordelijke medicijn en ontwikkeling van SJS / TEN is meestal tussen de een en drie weken, en veel korter als het een tweede blootstelling is aan een medicament waarop eerder een SJS / TEN ontstond. TEN wordt meestal voorafgegaan door abrupte ontwikkeling van koorts, systemische toxiciteit, een gegeneraliseerde, donkere, erythemateuze uitslag, en in een iets later stadium bullae, loslating van grote delen epidermis van de dermis, purulente conjunctivitis en mucositis van de mond en genitale regio. Mucositis is meestal al enkele dagen aanwezig voordat de rest van de huid is aangedaan. De huid is pijnlijk bij aanraken en de minste wrijving kan loslating van de aangedane huid geven. De mate van uitbreiding van loslatende huid is onvoorspelbaar. Bij een op de zeven patiënten kan massale necrolyse, waarbij het gehele huidoppervlak betrokken is, binnen 24 uur plaatsvinden. Echter in de meeste gevallen zullen laesies zich ontwikkelen in 2 tot 15 dagen. In ernstige gevallen laten gebieden van re-epithelialisatie opnieuw los door necrolyse, maar zelfs bij dit fulminante beloop is het behaarde hoofd veelal niet aangedaan. Gelijktijdige anemie en lymfopenie komen veel voor, echter de aanwezigheid van neutropenie voorspelt een slechte prognose.

Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN)
TEN TEN TEN

Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN)
TEN TEN TEN

Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN)
TEN SJS / TEN SJS / TEN

Stevens-Johnson syndroom Stevens-Johnson syndroom Stevens-Johnson syndroom
SJS SJS SJS

Inflammatie van de interne mucosae, zoals de gastro-intestinale en respiratoire tractus, komt vaak voor bij TEN. Dit zou gevolg kunnen zijn van massaal vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines in de circulatie. Betrokkenheid van de respiratoire mucosa is verraderlijk, ernstige pulmonale ziekte kan zich voordoen met tegelijkertijd een thoraxfoto zonder afwijkingen. Dyspnoe, tachypnoe en hypoxemie zijn dan de enige betrouwbare parameters. Bij afwezigheid van infectie en actieve ziekte, geneest de huid in enkele dagen. Genezing van drukpunten en intertrigineuze gebieden kan tot twee weken duren. De aangedane slijmvliezen doen er met name lang over om te genezen, laesies op de glans penis bijvoorbeeld kunnen tot twee maandenpersisteren. Eventuele gevolgen voor de rest van de huid zijn: vaginale, urethrale en anale stricturen / nagelverlies / verlittekening en pigmentafwijkingen (met name hypopigmentaties).

In alle gevallen van SJS en TEN is een consult oogarts in een vroege fase nodig! Blindheid kan een gevolg zijn van TEN, echter fotofobie, droge ogen en vreemd lichaam sensatie zijn meest voorkomend.


Bulleuze ziekte: Koorts: Mucositis : Morfologie: IF: Aanvang: Andere feiten:
Drug-induced
pemphigoid
Nee Zelden Gespannen bullae (soms haemorragisch) + Acuut Vaak diuretica oorzaak, m.n. spironolacton
Staphylococcal
scalded skin syndrome (SSSS)
Ja Afwezig Erytheem, huid gevoelig, peri-oraal crustae - Acuut m.n. kinderen < 5 jr + geimmunocompromiteerden
Drug-induced
pemphigus
Nee Gewoonlijk afwezig Erosies, crustae
Vlekkig erytheem
+ / - Geleidelijk Vaak penicillamine en andere thiol verbindingen
Drug-triggered
Pemphigus
Nee Aanwezig Mucosale erosies, slappe bullae + Geleidelijk Door non-thiol verbindingen, blijft lang bestaan, ook na stop oorzaak
Paraneoplastische
pemphigus
Nee Aanwezig
(meestal ernstig)
Polymorfe huidlaesies, slappe bullae + Geleidelijk Therapieresistent
Geassocieerd met maligniteit, m.n. lymfomen
Acute Graft-versus- Host disease (GVHD) Ja Aanwezig Morbilliform exantheem, bullae en erosies - Acuut Lijkt erg op TEN
Acute gegeneraliseerde
Exanthemateuze
Pustulosis (AGEP)
Ja Zelden Oppervlakkige pustulae -
Acuut Bij stop medicijn self-limiting
Drug-induced
Bulleuze lineaire IgA dermatose
Nee Zelden Gespannen sub-epidermale bullae + Acuut Cave vancomycine!
Vaak jeuk


Pathogenese:
De oorzaak is niet volledig opgehelderd. Toenemend bewijs dat SJS / TEN samenhangt met een verminderd vermogen tot detoxificatie van medicijn metabolieten. Deze metabolieten zouden een reactie bewerkstelligen, met als resultaat een antigeen waartegen het immuunsysteem heftig ageert. Genetische predispositie zou hierbij ook een rol spelen. Keratinocyten apoptose is met name gemedieerd door Fas – FasL interacties, perforines, en/of TNFα die allen aanwezig zijn in de epidermis bij TEN.

Histologisch onderzoek:
Vroege laesies van SJS en TEN: apoptotische keratinocyten verspreid in de basale en direct suprabasale lagen van de epidermis. In latere stadia: sub-epidermale splijting overdekt met confluerend necrose van de gehele epidermis. Er is een spaarzaam / mild perivasculair ontstekingsinfiltraat, met name bestaand uit lymfocyten. Immunopathologie: variabele aantallen lymfocyten (CD 8+) en macrofagen epidermaal, lymfocyten (CD 4+) in de papillaire dermis.

Toxische epidermale necrolyse (TEN) Toxische epidermale necrolyse (TEN)
keratinocyt necrose necrotische epidermis


Therapie:
Bovenaan staat het eventueel verantwoordelijke medicament vinden en staken. Ook geneesmiddelen die zogenaamd 'onmisbaar' zijn zullen toch moeten worden gestopt (eventueel vervangen door een middel uit een chemisch niet-verwante groep) omdat de patiënt anders zal overlijden aan de TEN. Een consult oogarts is altijd nodig. Bij uitgebreide laesies overplaatsing naar een brandwondencentrum overwegen. De systemische therapie mogelijkheden zijn slecht onderzocht. Vanwege de zeldzaamheid zijn prospectieve studies schaars. Retrospectief zijn de resultaten moeilijk te beoordelen, vanwege de grote variatie in natuurlijk beloop. De indruk bestaat dat hoge dosis corticosteroïden wel degelijk werken ondanks tegensprekende literatuur op dit punt. Dit blijkt alleen uit het beloop bij individuele patiënten, waarbij is waargenomen dat na voortijdig staken van de steroïden de ziekte weer terugkwam. De evidence based medicine brengt bij deze ziekte geen uitkomst. Uit de retrospectieve analyses blijkt dat de grootste sterfte voorkwam bij de patiënten die de grootste hoeveelheden prednison kregen. Maar dit is een cirkelredenering (de ergste patiënten kregen de grootste hoeveelheden prednison). Zoals ook bij andere uitgebreide blaarziekten onder prednison gebruik moet men bedacht zijn op infecties, ook uitzonderlijke zoals gedissemineerde herpes infectie of CMV reactivatie. Let ook op het albumine gehalte, als dit te laag wordt neemt de lekkage van vocht uit de huid toe.

R/ prednison hoog gedoseerd (1 dd 120 mg gedurende 3 dagen, daarna herevaluatie). Of een hoge dosis dexamethason (100 mg gedurende 3 dagen).
R/ Albumine suppletie.
R/ IvIg.
R/ thalidomide.
R/ plasmaferese.
R/ anti-TNF-alpha.
R/ Cyclofosfamide.
R/ Pentoxifilline.

Lokale verzorging
R/ Niet adherente gazen op de open plekken zoals paraffine gazen, mepitel, of liggen op een metalline laken.
R/ Betadine jodium zalfgazen en zalf.
R/ Chloorhexidine mondspoeling.
R/ Lidocaine mondspoeling.
R/ Nystatine mondspoeling of Trisporal orale gel (bij Candida overgroei).
R/ Mucositis cocktail om mee te gorgelen (prednisolon, xylocaine, nystatine).
Ernstige gevallen van TEN kunnen beter worden overgeplaatst naar een brandwondencentrum i.v.m. de betere ervaring daar met het verbinden en met de pijnbestrijding.


patientenfolder


Referenties
1. Dermatology Bolognia second edition, pp. 287-300.
2. Pereira et al. Toxic epidermal necrolysis. JAAD 2007; 56:181- 200.
3. Chave et al. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future directions. British Journal of Dermatology 2005;153:241-253.
4. Abood et al. Treatment strategies in Toxic Epidermal Necrolysis Syndrome: Where are we at? Journal of Burn Care & Research 2008;29:269-276.
5. TEN - SJS protocol UMCG Groningen 2009. PDF


Auteur(s):
Dave van der Zwaan. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

22-05-2009 (DVZ) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter