XERODERMA PIGMENTOSUM home ICD10: Q82.1

Xeroderma pigmentosum (XP) is een ernstige, zeldzame (1:250.000) automaal recessieve stoornis in het DNA repair mechanisme. De patiënten, meestal van consanguïne ouders, ontwikkelen multipele huidtumoren in zonbeschenen huid, vooral in het gelaat. De aandoening is voor het eerst beschreven in 1874 door Hebra en Kaposi. Naast multipele huidtumoren zijn er vaak ook neurologische afwijkingen.

Xeroderma pigmentosum Xeroderma pigmentosum
xeroderma pigmentosum xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum Xeroderma pigmentosum
xeroderma pigmentosum xeroderma pigmentosum


Pathogenese:
Door blootstelling aan UV straling, maar ook door andere factoren, ontstaat voortdurend DNA schade (UV-induced thymine dimeren) in alle cellen in de huid. Dit wordt normaal gerepareerd door een proces wat bekend staat als nucleotide excision repair (NER); hier bestaan 2 varianten van: global genome (GG-NER) en transcription coupled (TC-NER). Bij xeroderma pigmentosum is er een defect in de genen die coderen voor cruciale eiwitten in GG-NER en/of TC-NER. Er zijn 7 verschillende gendefecten gevonden, gecodeerd XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, en XPG, en er is een achtste variant (XPV) waarbij de fout niet in NER zit maar in een postreplication repair DNA polymerase. XPA komt veel voor in Japan, XPC en XPD komen vooral voor in Amerika. XPE is zeldzaam. XPG is de ernstigste vorm, XPF de mildste. Sommige vormen zijn geassocieerd met het Cockayne syndroom (XPB, XPD, XPG).

DNA repair mechanisme DNA repair mechanisme


Klinisch beeld:
Stage 1 (vanaf 6 maanden): erytheem, schilfering, sproetachtige hyperpigmentaties op zonbeschenen huid.
Stage 2: poikilodermie: vlekkerige hyperpigmenties afgewisseld met hypopigmentaties, atrofische gebieden, teleangiëctasieën.
Stage 3: ontstaan van premaligne en maligne huidafwijkingen: basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, melanoom, fibrosarcoom, actinische keratosen, lentigo maligna.
Oogafwijkingen: Fotofobie, conjunctivitis. Ectropion, symblepharon, pterygia, corneatroebeling, dysplasie en maligniteiten cornea epitheel en conjunctivae, lentigines en melanoma oogleden. Neurologische afwijkingen: Circa 20% heeft neurologische afwijkingen, en die kunnen ernstig zijn (mentale retardatie, ataxie, paresen, spasticiteit, microcefalie, doofheid, etc.).

Type: Neurologische afwijkingen bij xeroderma pigmentosum:
XP-A Vooral in Japan, ernstig, geen of weinig DNA reparatie. Gestoorde motoriek en spraak, begint op jonge leeftijd (7 jaar), mentale retardatie, microcefalie, groeiachterstand, nystagmus, dysarthrie, ataxie, epilepsie, polyneuropathie.
XP-B Zeldzaam. Geassocieerd met Cockayne syndrome (mentale retardatie, ataxie, polyneuropathie, dwerggroei, progeria, retina atrofie, cataract, doofheid).
XP-C Komt meest voor in VS. Weinig neurologische afwijkingen, soms wel corticale atrofie zichtbaar op MRI. Op oudere leeftijd kan ataxie en polyneuropathie voorkomen.
XP-D Tweede qua frequentie in de VS, vaak (50%) neurologische afwijkingen (mentale retardatie, dementie, doofheid, ataxie, polyneuropathie, trichothiodystrofie, symptomen van Cockayne syndroom.
XP-F
XP-G
Soms neurologische afwijkingen. Bij XP-F weinig huidafwijkingen, wel neurologische afwijkingen (dementie, ataxie, choreoathetosis). Bij XP-G soms retardatie, spasmen, micro-ophthalmia, cataract, doofheid, spraakstoornissen, perifere polyneuropathie.


DD: LEOPARD syndroom, lentiginosen, multipele efeliden, Bloom syndroom, Cockayne Syndroom.

Diagnostiek:
Het gendefect kan worden vastgesteld in gespecialiseerde laboratoria. Zie onder DNA diagnostiek. Het kan o.a. in het Erasmus MC Rotterdam. Zie aanvraagformulier DNA-diagnostiek Erasmus.
XPA (Xeroderma pigmentosum A), ERCC3 (Xeroderma pigmentosum B, ERCC2 (Xeroderma pigmentosum D), ERCC5 (Xeroderma pigmentosum G). Vitamine D bepalen in bloed en zonodig suppleren.

Therapie:
Er bestaat geen curatieve behandeling. Er is geëxperimenteerd met een DNA repair lotion met T4 endonuclease V in liposomen (T4N5 liposome lotion, Dimericine, AGI Dermatics) met veelbelovende studie resultaten maar dit product is niet uitontwikkeld en niet verkrijgbaar. Retinoïden in een lage dosering kunnen mogelijk ook enig effect hebben. Verder bestaat de behandeling vooral uit het verwijderen van tumoren en het totaal vermijden van zonlicht, door continu gebruik van hoge factor sunscreens, zonwerende kleding, en uit de zon blijven. Als gevolg daarvan ontstaat een vitamine D tekort, dit moet gesuppleerd worden. Actinische keratosen kunnen worden behandeld met Efudix (5-fluorouracil) crème, Aldara (imiquimod), of Picato (ingenol-mebutaat) crème. Photodynamische therapie en oppervlakte technieken zoals cryotherapie en elektrocoagulatie zijn ook een optie. Uiteindelijk ontstaat in het gelaat door de vele excisies een tekort aan huid. Er kunnen snelgroeiende en metastaserende tumoren ontstaan zoals melanoom, plaveiselcelcarcinoom, fibrosarcoom, waardoor de gemiddelde levensverwachting met 30 jaar afneemt (90% haalt 13 jaar, 80% 28 jaar, 70% 40 jaar).
R/ Neotigason (acitretine) 10-20 mg per dag (0.1-0.5 mg/kg/dag).
R/ Isotretinoïne 0.2-1 mg/kg/dag.
R/ Divisun (cholecalciferol, vitamine D) 1 dd 1 caps à 800 IE.


Referenties
1. English JS, Swerdlow AJ. The risk of malignant melanoma, internal malignancy and mortality in xeroderma pigmentosum patients. Br J Dermatol 1987;117(4):457-461.
2. Lehmann AR, McGibbon D, Stefanini M. Xeroderma pigmentosum. Orphanet J Rare Dis 2011;6:70.
3. Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987;123(2):241-250.
4. Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Moshell AN, Tarone RE, Peck GL. Prevention of skin cancer in xeroderma pigmentosum with the use of oral isotretinoin. N Engl J Med 1988;318(25):1633-1637.
5. Giannotti B, Vanzi L, Difonzo EM, Pimpinelli N. The treatment of basal cell carcinomas in a patient with xeroderma pigmentosum with a combination of imiquimod 5% cream and oral acitretin. Clin Exp Dermatol 2003;28 Suppl 1:33-35.
6. Schaffer JV, Orlow SJ. Radiation Therapy for High-Risk Squamous Cell Carcinomas in Patients with Xeroderma Pigmentosum: Report of Two Cases and Review of the Literature. Dermatology 2011;223(2):97-103.
7. Subba Rao K. Mechanisms of disease: DNA repair defects and neurological disease. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(3):162-172.
8. Yarosh D, Klein J, O'Connor A, Hawk J, Rafal E, Wolf P. Effect of topically applied T4 endonuclease V in liposomes on skin cancer in xeroderma pigmentosum: a randomised study. Xeroderma Pigmentosum Study Group. Lancet 2001;357(9260):926-929.
9. Zahid S, Brownell I. Repairing DNA damage in xeroderma pigmentosum: T4N5 lotion and gene therapy. J Drugs Dermatol 2008;7(4):405-408.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.

04-04-2015 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid



web counter