Xeroderma pigmentosum (
XP)
is een ernstige, zeldzame (1:250.000) automaal recessieve stoornis in het
DNA repair mechanisme. De patiënten, meestal van consanguïne
ouders, ontwikkelen multipele huidtumoren in zonbeschenen huid, vooral in het
gelaat. De aandoening is voor het eerst beschreven in 1874 door Hebra en Kaposi.
Naast multipele huidtumoren zijn er vaak ook neurologische afwijkingen.
Pathogenese:Door blootstelling aan UV straling,
maar ook door andere factoren, ontstaat voortdurend DNA schade (UV-induced thymine
dimeren) in alle cellen in de huid. Dit wordt normaal gerepareerd door een proces
wat bekend staat als
nucleotide excision repair (NER);
hier bestaan 2 varianten van: global genome (GG-NER) en transcription coupled
(TC-NER). Bij xeroderma pigmentosum is er een defect in de genen die coderen
voor cruciale eiwitten in GG-NER en/of TC-NER. Er zijn 7 verschillende gendefecten
gevonden, gecodeerd XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, en XPG, en er is een achtste
variant (XPV) waarbij de fout niet in NER zit maar in een postreplication repair
DNA polymerase. XPA komt veel voor in Japan, XPC en XPD komen vooral voor in
Amerika. XPE is zeldzaam. XPG is de ernstigste vorm, XPF de mildste. Sommige
vormen zijn geassocieerd met het Cockayne syndroom (XPB, XPD, XPG).
Klinisch beeld:Stage 1 (vanaf 6 maanden): erytheem,
schilfering, sproetachtige hyperpigmentaties op zonbeschenen huid.
Stage
2: poikilodermie: vlekkerige hyperpigmenties afgewisseld met hypopigmentaties,
atrofische gebieden, teleangiëctasieën.
Stage 3: ontstaan van premaligne
en maligne huidafwijkingen: basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, melanoom,
fibrosarcoom, actinische keratosen, lentigo maligna.
Oogafwijkingen: Fotofobie,
conjunctivitis. Ectropion, symblepharon, pterygia, corneatroebeling, dysplasie
en maligniteiten cornea epitheel en conjunctivae, lentigines en melanoma oogleden.
Neurologische afwijkingen: Circa 20% heeft neurologische afwijkingen, en die
kunnen ernstig zijn (mentale retardatie, ataxie, paresen, spasticiteit, microcefalie,
doofheid, etc.).
Type: |
Neurologische afwijkingen bij xeroderma pigmentosum: |
XP-A |
Vooral in Japan, ernstig, geen of weinig DNA reparatie. Gestoorde
motoriek en spraak, begint op jonge leeftijd (7 jaar), mentale retardatie,
microcefalie, groeiachterstand, nystagmus, dysarthrie, ataxie, epilepsie,
polyneuropathie. |
XP-B |
Zeldzaam. Geassocieerd met Cockayne syndrome (mentale retardatie,
ataxie, polyneuropathie, dwerggroei, progeria, retina atrofie, cataract,
doofheid). |
XP-C |
Komt meest voor in VS. Weinig neurologische afwijkingen, soms
wel corticale atrofie zichtbaar op MRI. Op oudere leeftijd kan ataxie
en polyneuropathie voorkomen. |
XP-D |
Tweede qua frequentie in de VS, vaak (50%) neurologische afwijkingen
(mentale retardatie, dementie, doofheid, ataxie, polyneuropathie,
trichothiodystrofie, symptomen van Cockayne syndroom. |
XP-F XP-G |
Soms neurologische afwijkingen. Bij XP-F weinig huidafwijkingen,
wel neurologische afwijkingen (dementie, ataxie, choreoathetosis).
Bij XP-G soms retardatie, spasmen, micro-ophthalmia, cataract, doofheid,
spraakstoornissen, perifere polyneuropathie. |
DD: LEOPARD syndroom,
lentiginosen,
multipele efeliden,
Bloom syndroom,
Cockayne Syndroom.
Diagnostiek:Het gendefect kan worden vastgesteld in gespecialiseerde
laboratoria. Zie onder
DNA diagnostiek.
Het kan o.a. in het Erasmus MC Rotterdam. Zie aanvraagformulier
DNA-diagnostiek
Erasmus.
XPA (Xeroderma pigmentosum A), ERCC3 (Xeroderma pigmentosum
B, ERCC2 (Xeroderma pigmentosum D), ERCC5 (Xeroderma pigmentosum G). Vitamine
D bepalen in bloed en zonodig suppleren.
Therapie:
Er bestaat geen curatieve behandeling. Er is geëxperimenteerd met een DNA repair
lotion met T4 endonuclease V in liposomen (T4N5 liposome lotion, Dimericine,
AGI Dermatics) met veelbelovende studie resultaten maar dit product is niet
uitontwikkeld en niet verkrijgbaar. Retinoïden in een lage dosering kunnen mogelijk
ook enig effect hebben. Verder bestaat de behandeling vooral uit het
verwijderen van tumoren en het
totaal vermijden
van zonlicht, door continu gebruik van hoge factor sunscreens,
zonwerende kleding, en uit de zon blijven. Als gevolg daarvan ontstaat een vitamine
D tekort, dit moet gesuppleerd worden. Actinische keratosen kunnen worden behandeld
met Efudix (5-fluorouracil) crème of Aldara (imiquimod) crème. Photodynamische
therapie en oppervlakte technieken zoals cryotherapie en elektrocoagulatie zijn
ook een optie. Uiteindelijk ontstaat in het gelaat door de vele excisies een
tekort aan huid. Er kunnen snelgroeiende en metastaserende tumoren ontstaan
zoals melanoom, plaveiselcelcarcinoom, fibrosarcoom, waardoor de gemiddelde
levensverwachting met 30 jaar afneemt (90% haalt 13 jaar, 80% 28 jaar, 70% 40
jaar).
R/ Neotigason (acitretine) 10-20 mg per dag (0.1-0.5 mg/kg/dag).
R/ Isotretinoïne 0.2-1 mg/kg/dag.
R/ Divisun (cholecalciferol, vitamine D)
1 dd 1 caps à 800 IE.
Referenties
1. |
English JS, Swerdlow AJ. The risk of malignant
melanoma, internal malignancy and mortality in xeroderma pigmentosum
patients. Br J Dermatol 1987;117(4):457-461. |
2. |
Lehmann AR, McGibbon D, Stefanini M. Xeroderma
pigmentosum. Orphanet J Rare Dis 2011;6:70. |
3. |
Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum.
Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published
cases. Arch Dermatol 1987;123(2):241-250. |
4. |
Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Moshell AN, Tarone
RE, Peck GL. Prevention of skin cancer in xeroderma pigmentosum
with the use of oral isotretinoin. N Engl J Med 1988;318(25):1633-1637. |
5. |
Giannotti B, Vanzi L, Difonzo EM, Pimpinelli
N. The treatment of basal cell carcinomas in a patient with xeroderma
pigmentosum with a combination of imiquimod 5% cream and oral acitretin.
Clin Exp Dermatol 2003;28 Suppl 1:33-35. |
6. |
Schaffer JV, Orlow SJ. Radiation Therapy
for High-Risk Squamous Cell Carcinomas in Patients with Xeroderma
Pigmentosum: Report of Two Cases and Review of the Literature. Dermatology
2011;223(2):97-103. |
7. |
Subba Rao K. Mechanisms of disease: DNA repair
defects and neurological disease. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(3):162-172. |
8. |
Yarosh D, Klein J, O'Connor A, Hawk J, Rafal
E, Wolf P. Effect of topically applied T4 endonuclease V in liposomes
on skin cancer in xeroderma pigmentosum: a randomised study. Xeroderma
Pigmentosum Study Group. Lancet 2001;357(9260):926-929. |
9. |
Zahid S, Brownell I. Repairing DNA damage
in xeroderma pigmentosum: T4N5 lotion and gene therapy. J Drugs
Dermatol 2008;7(4):405-408. |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam
UMC.