Neoral (ciclosporine)	SPC-tekst	folder
samenvatting	bijsluiter	pdf

Werkingsmechanisme
Ciclosporine (cyclosporine A) is een cyclisch polypeptide met een krachtig immunosuppressief effect. Het remt specifiek en reversibel de proliferatie van T-lymfocyten. Remt op cellulair niveau de lymfokine-productie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen.

Toedieningsvorm
Ciclosporine (Neoral®) capsules (25 en 100 mg), in zijn geheel in te nemen.
Ciclosporine (Neoral®) drank (100 mg/ml, flacons van 50 ml).

Indicaties

•	Ernstige vormen van psoriasis, indien andere therapie niet effectief of geëigend is
•	Ernstige therapieresistente atopische dermatitis
•	Behçet's syndroom
•	Graft versus host disease, acute
•	Chronische actinische dermatitis
•	Langerhanscel histiocytose
•	Pompholyx
•	Pyoderma grangenosum
•	Bulleus pemphigoid en pemphigus
•	Vasculitis, leucocytoclastisch
•	Allergische contact dermatitis (als kortdurende interventie)
•	Dermatitis herpetiformis
•	Lichen planus
•	Chronische idiopathische urticaria
•	Restgroep (minder goed gedocumenteerd): lichen planopilaris, eosinofiele fasciitis, solaire urticaria, EEM, granuloma annulare, necrobiosis lipoidica, m. Hailey-Hailey, hydroa vacciniforme, lichen myxoedematosus, m. Sweet, lineaire IgA dermatose, mastocytose, scleroedema, herpes gestationes, pityriasis lichenoides chronica, m. Reiter, vitiligo, prurigo nodularis.

NB: ciclosporine is alleen geregistreerd voor de dermatologische indicaties psoriasis en atopisch eczeem.

Topicale toepassingen van ciclosporine bij dermatologische indicaties
Ciclosporine topicaal is niet werkzaam op de normale huid maar werkt mogelijk wel bij vaginale lichen sclerosus, en bij lichen planus mucosae (oraal en vaginaal). Hiervoor wordt de onverdunde drank (100 mg/ml) met een wattenstaafje 2 dd aangebracht op de lesies. Bij orale lesies 2 dd gedurende 10 min gorgelen met 4 ml ciclosporine drank, en dan uitspugen. Verder wordt ciclosporine toegepast als oogdruppel in sterkten van 0.05% (specialité) tot 0.5% bij atopische keratoconjunctivitis. In een kleine studie werd een positief effect beschreven van ciclosporine drank gemengd met 30% maisolie bij nagelpsoriasis, vanwege de kleine omvang van deze studie en het feit dat andere onderzoekers de resultaten nooit hebben kunnen reproduceren is dit echter discutabel.

Ciclosporine dosering bij psoriasis
De therapeutische range is 2.5-5 mg/kg/dag (ook bij kinderen, ouderen (wel vaker de nierfunctie controleren) en patiënten met extreem overgewicht). Er zijn patiënten die ook op lagere doseringen al goed reageren. De startdosis is 3 mg/kg/dag, af te ronden naar hele tabletten. Het effect is dosisafhankelijk: een hogere dosering leidt tot een beter en sneller resultaat. Bij een startdosis van 2.5-3 mg/kg/dag wordt in circa 60% van de patiënten verbetering gezien binnen 4 weken. Indien na 4 weken onvoldoende verbetering wordt gezien kan de dosis verhoogd worden, maximaal tot 5 mg/kg/dag. Bij de maximale dosering wordt binnen 6 weken verbetering verwacht; zoniet: heroverweeg het beleid (en de diagnose).
De dagelijkse dosis moet worden verspreid over twee giften. Na het vinden van de optimale dosis wordt die zoveel mogelijk constant gehouden. Bij verergering van het klinisch beeld door omstandigheden zoals bijvoorbeeld stress kan een kleine dosisverhoging nodig zijn, bij bijwerkingen wordt de dosis uiteraard verlaagd of wordt ciclosporine gestaakt.

Duur van de behandeling
Over wat een veilige duur van de behandeling is bestaat geen overeenstemming. Ciclosporine kan kortdurend (< 3 maanden) gebruikt worden als korte interventie om psoriasis in remissie te brengen, maar het kan ook gebruikt worden als onderhoudstherapie.

Bij kortdurend (intermitterend) gebruik wordt de kuur gestaakt zodra de psoriasis (nagenoeg) in remissie is, en anderszins na circa 3 maanden, waarna wordt overgegaan op een andere therapie ('rotational therapy' principe). Als daarna toch weer snel een recidief optreedt, kan desgewenst opnieuw ciclosporine worden gegeven. Het voordeel van intermitterende korte kuren is dat minder bijwerkingen optreden door een lagere cumulatieve dosis en kortere expositie.

Bij gebruik als onderhoudstherapie wordt geadviseerd om het niet te lang te geven, wegens de grotere kans op bijwerkingen bij langdurige behandeling. Met niet te lang wordt bedoeld maximaal 12 maanden. Als de ciclosporine goed verdragen wordt en elke bijwerking ontbreekt, kan eventueel langer worden doorbehandeld. Hier zijn geen eenduidige regels voor. Bij gebruik langer dan 1 jaar de patiënt wel goed controleren en voorlichten over de lange termijn bijwerkingen zoals de ontwikkeling van huidmaligniteiten (vooral plaveiselcelcarcinoom) en verrucae. Vooral als de patiënt tevens veel lichtexpositie heeft gehad als therapie voor de psoriasis, is de kans op het ontwikkelen van huidmaligniteiten groter.

Het optreden van ernstige infecties zoals bijvoorbeeld herpes zoster is een reden om ciclosporine te staken. Eventueel kan het wel later hervat worden. Acuut stoppen mag. Onthoudingsverschijnselen treden niet op en de kans op reboundeffecten, waarbij de psoriasis erger wordt dan voor het starten, is uiterst klein. Voorzie de patiënt wel direct van een adequate vervangende therapie, bijvoorbeeld sterke lokale therapeutica of overweeg een andere systemische therapie op te starten. (zie onder psoriasis).

Ciclosporine dosering bij andere indicaties
Ook bij de andere indicaties begint men met een startdosis van 3 mg/kg/dag en verhoogt langzaam naar 5 mg/kg/dag bij onvoldoende effect, om later weer af te bouwen. Bij de meeste dermatologische indicaties is het mogelijk om vanaf de lage kant in te sluipen, alleen bij zeer ernstige beelden zoals graft versus host disease, pyoderma gangrenosum, of ernstige blaarziekten is het beter om hoog te beginnen en daarna af te bouwen. Bij atopisch eczeem is 4 mg/kg een goede startdosis.

Contra-indicaties, absoluut

•	Nierfunctiestoornissen (verhoogd serum kreatinine en / of ureum)
•	Hypertensie (diastolische bloeddruk ≥ 95 mm Hg)
•	Acute ernstige infecties (en ernstige chronische infecties zoals hepatitis B en C)
•	Maligniteiten (controleerbare huidmaligniteiten zoals BCC en SCC zijn een relatieve contra-indicatie)
•	Borstvoeding; CSA gaat over in de moedermelk (tijdens behandeling geen borstvoeding geven)
•	Bij eerder gebruik van CSA ernstige bijwerkingen of onvoldoende effectiviteit
•	Hyperkaliëmie welke niet goed corrigeerbaar is
•	Malabsorptie syndromen waarbij ciclosporine niet goed opgenomen wordt
•	Schadelijke geneesmiddeleninteracties (waarbij de andere medicatie niet kan worden gestaakt)

Contra-indicaties, relatief

•	Zwangerschap. CSA passeert de placenta. Bij transplantatiepatiënten is de kans op een premature geboorte vergroot bij gebruik van immunosuppressiva. Zorg voor adequate contraceptieve maatregelen
•	Afweerstoornissen of immunosuppressieve medicatie (lokale en systemische steroïden uitgezonderd)
•	Langdurige PUVA kuren (> 1.000 Joule per vierkante cm) of UVB kuren of veelvuldige andere psoriasis behandelingen predisponerend voor huidmaligniteiten (b.v. arsenicum) in de voorgeschiedenis
•	Convulsies / epilepsie
•	Drugs- of alcoholmisbruik of andere redenen om te twijfelen aan de therapietrouw
•	Gestoorde leverfunctie / verhoogde leverenzymen
•	Jicht (verhoogd urinezuur en manifeste klachten)
•	Recente behandeling met ricinusoliebevattende preparaten (o.a. als laxans in gebruik)

NB: Hoewel niet verboden (categorie 1B, reproductietoxiciteitonderzoeken hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor een verhoogde incidentie van foetale schade of andere nadelige effecten op het voortplantingsproces) is het bij dermatologische indicaties zoals psoriasis en eczeem ongebruikelijk om tijdens zwangerschap en lactatie ciclosporine te gebruiken, omdat er andere alternatieven zijn.

Bijwerkingen

•	hypertensie (15%)
•	verhoogde kans op infecties
•	verhoogde kans op viraal geïnduceerde verruceuze afwijkingen (o.a. verruca vulgaris)
•	verhoogde kans op maligniteiten (m.n. plaveiselcelcarcinoom) en lymfoproliferatieve afwijkingen
•	branderig gevoel in handen en voeten
•	moeheid, hoofdpijn
•	spierpijnen, grieperig gevoel
•	myopathie (met name bij gelijktijdig gebruik van azolderivaten)
•	paresthesieën, hyperesthesie, tremor
•	convulsies
•	vochtretentie, faciaal oedeem
•	nierfunctiestoornissen (dosisafhankelijk, soms irreversibel)
•	leverfunctie stoornissen (met stijging van serum bilirubine en lever enzymwaarden)
•	hyperkaliëmie
•	hypomagnesiëmie

zeer zelden:

•	syndroom van trombocytopenie,micro-angiopathische en hemolytische anemie (TTP, HUS)
•	stijging plasmalipiden (zeldzaam, gering en reversibel)
•	gastro-intestinale stoornissen
•	pancreatitis
•	gynaecomastie
•	dysmenorrhoe, amenorrhoe (reversibel)
•	hypertrichose
•	tandvleeshypertrofie (toename bij gelijktijdig gebruik van fenytoine en dehydropyridinen)

Interacties
Ciclosporine niet combineren met andere immunosuppressiva (met uitzondering van lage doses corticosteroïden), of met potentieel tumor-inducerende stoffen of behandelingen zoals PUVA- of UVB-therapie. Na behandeling met ciclosporine 2-3 dagen wachten alvorens te starten met PUVA- of UVB-fototherapie. Tijdens behandeling met Neoral kan vaccinatie minder effectief zijn en dient het gebruik van verzwakte levende vaccins (zoals BCG) vermeden te worden. Bij gelijktijdig gebruik van nifedipine is er meer kans op het optreden van gingiva hyperplasie.
Ciclosporine kan de werking van op progesteron gebaseerde anticonceptiva verminderen. De anticonceptie kan hierdoor onbetrouwbaar worden (andere methode gebruiken voor betrouwbare anticonceptie).
Niet gelijktijdig gebruiken met fytotherapeutica die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, omdat dit leverenzym inductie (cytochrome P450 systeem) kan veroorzaken hetgeen kan leiden tot verlaging van de plasmaspiegel van ciclosporine. Ook niet samen innemen met grapefruitsap. Ook grapefruit interfereert met P450 of met een P-glycoproteine pomp systeem in de darmwand, het netto resultaat is dat de bio-availability van ciclosporine toeneemt.

Middelen die de ciclosporinespiegel kunnen verhogen:
De cyclosporinespiegel stijgt door remming van CYP3A4 en P-gp. Diverse geneesmiddelen kunnen dit doen, o.a. calciumantagonisten (diltiazem, nicardipine, nifedipine, verapamil), allopurinol, bromocriptine, corticosteroïden (hoge doses (methyl) prednisolon), macrolide antibiotica (erytromycine, claritromycine), ranitidine, cimetidine, orale anticonceptiva, androgene steroïden (norethisteron, levonorgestrel, methyltestosteron, ethinylestradiol), danazol, doxycycline, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, propafenon, gentamicine, tobramycine, ticarcillin, sulindac, amiodaron, proteaseremmers, grapefruitsap, metoclopramide, galzuur(derivaten), chinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine), acetazolamide (Diamox®), amikacin, sommige statines zoals atorvastine (Lipitor®) en simvastatine.

Middelen die de ciclosporinespiegel kunnen verlagen:
Carbamazepine, fenytoine, barbituraten, nevirapine, metamizol, sulfadimidine, trimethoprim, tuberculostatica (isoniazide, rifampicine), octreotide, clopidine en Sint-Janskruid.

Middelen die de kans op nefrotoxiciteit kunnen verhogen (kreatine vaker controleren):
Amfotericine B, alle aminoglycosiden (i.v. en i.m.), vancomycine, NSAID’s (met name diclofenac), aciclovir, co-trimoxazol, trimethoprim, cefalosporines, colchicine, digoxine, ciprofloxacine, melfalan

Middelen die de kans op spiertoxiciteit (rhabdomyolyse) kunnen verhogen:
Colchicine, lovastatine, prednisolon en digoxine.

Middelen die de kans op hyperkaliëmie kunnen verhogen:
Kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensinereceptor remmers, kaliumhoudende voedingsmiddelen en kaliumsuppletie.

Overige maatregelen en voorzorgen

•	Overmatig zonlicht vermijden (kans op huidmaligniteiten, kans op herpes simplex). Dat betekent niet dat men niet in de zon mag.
•	Regelmatig de bloeddruk (laten) controleren, b.v. 1 x per maand. Dit kan ook bij de huisarts.
•	Controleren op het ontstaan van huidmaligniteiten. Op indicatie ook lymfklieren palperen.

Ciclosporine dalspiegel
De ciclosporine dalspiegel in het serum kan worden bepaald (EDTA buis, 5 ml, 12-14 uur na inname afnemen). Reden om dit te doen zijn bijvoorbeeld discrepantie tussen de gegeven dosering en het klinisch effect, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de CSA-spiegel kunnen beïnvloeden, overdosering, en twijfel aan de therapietrouw. Het moment van prikken is erg belangrijk omdat de spiegel snel daalt na inname. De therapeutische range voor de dermatologische indicaties ligt rond de 50-200 µg/L, voor sommige indicaties (Crohn, pyoderma gangrenosum) rond de 100-250 µg/L. Boven de 200 µg/L neemt de kans op bijwerkingen toe. In het algemeen wordt geadviseerd niet de 250 µg te overschrijden (dalspiegel). Een dalspiegel > 400 µg/L wordt als toxisch beschouwd. Bij psoriasis streeft men de eerste maand naar waarden < 150 µg/L, daarna < 130 µg/L. In andere specialismen wordt soms de spiegel 2 uur na inname bepaald (C2), die is altijd hoger (300-600 µg/l).

Overdosering

•	Staak de medicatie direct
•	Controleer de ciclosporine serumspiegel (nuchter en 12 uur na laatste inname)
•	Controleer bloeddruk en de lever- en nierfuncties, overleg bij afwijkingen met de internist

Maatregelen bij contra-indicaties, interacties en bijwerkingen

Hypertensie (volgens WHO-criteria: systolisch > 160 mm Hg en diastolisch > 95 mm Hg)

•	Herhalen van de meting na 2 weken. Meten onder rustige omstandigheden (b.v. bij de huisarts, of thuis met een electronische polsbloeddrukmeter).
•	Bij persisterende hypertensie ciclosporine dosis met 25-50% verlagen.
•	Behandeling beëindigen als hypertensie niet reageert op dosisverlaging en adequate behandeling van de hypertensie (bij voorkeur met calcium-antagonisten, bijvoorbeeld amlodipine (Norvasc) 5-10 mg/dag, eventueel isradipine (Lomir) 2,5-5 mg/dag. Cave verhoging CSA-spiegel.

Serumkreatinine stijging > 30% boven uitgangswaarde

•	Herhalen van de meting (nuchter kreatinine) na 2 weken.
•	Ciclosporine dosis met 25-50% verlagen.
•	Indien serum kreatinine niet binnen een maand lager wordt: behandeling staken.

Stijging plasmalipiden

•	Vetarm dieet

Convulsies

•	Magnesiumconcentratie bepalen en zonodig magnesium aanvullen

Hyperkaliëmie (stijging van serumkalium hoger dan de normaalwaarde)

•	Elimineren kaliumrijk voedsel, zonodig resonium.
•	Ciclosporine dosis met 25% verlagen*

Stijging van bilirubine of leverenzymen > 100% van beginwaarde of 3 x de normaalwaarde

•	Ciclosporine dosis met 25% verlagen*

Hypokaliëmie

•	Ciclosporine dosis met 25% verlagen*

Hypomagnesiëmie

•	Ciclosporine dosis met 25% verlagen*
•	Magnesium suppleren (magnesium oxide 500-1000 mg dd)

Hyperurikemie

•	Ciclosporine dosis met 25% verlagen*

Infecties
Herpes zoster en simplex

•	Start antivirale therapie; bij ernstige infectie ciclosporine staken; mag na herstel wel hervat worden.

Bacteriële en virale infecties

•	Infectie adequaat behandelen. Ciclosporine hoeft in het algemeen niet te worden gestopt.

* Wanneer de waarden bij een volgende controle niet gecorrigeerd zijn, wordt de dosis nogmaals 25% verlaagd. Indien na tweemaal dosisverlaging de waarden niet gecorrigeerd zijn, wordt de medicatie gestaakt. Staken leidt meestal binnen enkele dagen tot weken tot een relapse van de huidafwijkingen.


Controles

Voor aanvang CSA:

•	lichamelijk onderzoek: screening op huidmaligniteiten
•	bloeddruk meten (bij hoge bloeddruk meting herhalen onder rustige omstandigheden)
•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	serumkreatinine, ureum, natrium, kalium, urinezuur. Voor een betrouwbare meting wordt geadviseerd om het serumkreatinine nuchter te bepalen en 2 keer, met een interval van 2 weken (indien het verantwoord is om zolang te wachten met het starten).
•	kreatinineklaring (mag worden geschat met de Cockroft-Gault-formule (zie onder kreatinineklaring)). Een Cockroft lager dan 90 geldt als contra-indicatie; raadpleeg in dat geval een internist.
•	urine sediment
•	ASAT, ALAT, AF, albumine, bilirubine, γ-GT, LDH
•	cholesterol, triglyceriden (nuchter bepalen)
•	magnesium
•	zonodig een zwangerschapstest (urine)

Na 2 weken gebruik ciclosporine:

•	bloeddruk meten
•	serumkreatinine
aanvullend lab (facultatief, op indicatie):
•	ureum, natrium, kalium, urinezuur
•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	urine sediment
•	ASAT, ALAT, AF, albumine
•	magnesium

Na 4 weken en daarna 1 keer per 1-2 maanden:

•	bloeddruk meten
•	serumkreatinine
aanvullend lab (facultatief, op indicatie):
•	ureum, natrium, kalium, urinezuur
•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	urine sediment
•	cholesterol, triglyceriden
•	ASAT, ALAT, AF, albumine
•	magnesium

In de landelijke richtlijn systemische therapie bij psoriasis 2005 wordt de optie open gelaten om de labbepalingen die onder het kopje facultatief genoemd staan niet routinematig bij iedere patiënt te bepalen maar te volstaan met een beperkt aantal voorzorgen, zoals regelmatige controle van de bloeddruk en een kreatinine bepaling. Ook de firma Novartis en het Farmacotherapeutisch Kompas achten deze controles voldoende.


Referenties

1.	CBO / NVDV richtlijn: Systemische therapie bij ernstige chronische psoriasis, 2009. PDF
2.	Heydendael VM, Spuls PI, et al. Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:658-665.
3.	Lebwohl M, Ellis C, et al. Cyclosporine consensus conference: with emphasis on the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1998;39:464-475.
4.	Cannavo SP, Guarneri F, Vaccaro M, Guarneri B. Treatment of psoriatic nails with topical cyclosporin: a prospective randomized placebo-controlled study. Dermatology 2003;206:153-156.
5.	Hingorani M, Moodaley L, Calder VL, Buckley RJ, Lightman S. A randomized, placebo-controlled trial of topical cyclosporin A in steroid-dependent atopic keratoconjunctivitis. Ophthalmology 1998;105:1715-1720.
6.	Garcia-Saiz M, Lopez-Gil A, Alfonso I, Boada JN, Armijo JA. Factors influencing cyclosporine blood concentration-dose ratio. Ann Pharmacother 2002;36:193-199.
7.	Farmacotherapeutisch kompas.
8.	1B tekst van Novartis over ciclosporine. PDF
9.	Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jones J, Coulson I. Treatment of skin disease - Comprehensive therapeutic strategies. Mosby, New York, 2002.
10.	Mockli G, Kabra PM, Kurtz TW. Laboratory monitoring of cyclosporine levels: guidelines for the dermatologist. J Am Acad Dermatol 1990;23(6 Pt 2):1275-1278.
11.	TDM Monografie informatie ciclosporine. Therapeutic Drug Monitoring en Farmacogenetica Monografieën (https://tdm-monografie.org/ciclosporine 2015).

Auteur(s):
dr. V.M.R. Heydendael. Dermatoloog, Kennemer Gasthuis, Haarlem.
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
dr. E.J.M. van Leent. Dermatoloog, AMC en VUmc, Amsterdam.