DUPIXENT (DUPILUMAB) terug naar overzicht systemische medicatie

Dupixent (dupilumab) SPC-tekst folder
samenvatting bijsluiter pdf

Dupixent (dupilumab) Dupixent (dupilumab) Dupixent (dupilumab)



Werkingsmechanisme
Dupilumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan de interleukine-4-receptor alfa, waardoor de Th2-cytokines interleukine 4 (IL4) en interleukine 13 (IL13) worden geremd. IL4 en IL13 spelen een belangrijke rol in het ontstekingsmechanisme bij atopisch eczeem en bij astma. Het effect van dupilumab is onderzocht in een grote placebo gecontroleerde studie bij 380 patiënten met atopisch eczeem. Als uitkomstmaat werd de EASI gebruikt (eczema area and severity index). Al na een week werd een significante reductie van de EASI bereikt t.o.v. placebo. In de dosis 300 mg per 2 weken bereikte 78% van de patiënten een EASI50 (50% reductie van de EASI, een reductie die als klinisch belangrijk wordt beschouwd). De bijwerkingen waren over het algemeen mild. Dupilumab is de eerste biological die geregistreerd is voor de behandeling van atopisch eczeem.

Toedieningsvormen
- Dupixent (dupilumab) 150 mg/ml oplossing voor injectie, in een voorgevulde spuit of auto-injector met 2 ml (300 mg)
- Dupixent (dupilumab) 175 mg/ml oplossing voor injectie, in een voorgevulde spuit of auto-injector met 1.14 ml (200 mg)
Elke verpakking bevat 2 spuiten. De oplossing bevat L-argininehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumacetaat, azijnzuur, sucrose, en water voor injecties. De ampullen moeten in de koelkast worden bewaard (2-8 °C), bij kamertemperatuur <25 °C zijn ze 2 weken houdbaar.

Indicaties
Matig-ernstig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar en ernstig constitutioneel eczeem bij kinderen van 6 maanden t/m 11 jaar die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.
Matige tot ernstige prurigo nodularis bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.
Lamellaire ichthyosis en andere varianten van congenitale ichthyosis (off-label).

Bij matig ernstig tot ernstige vormen van atopisch eczeem waarbij de lokale behandeling met zalven en/of lichttherapie tekort schiet kunnen een aantal orale immunosuppressiva worden voorgeschreven zoals prednison, ciclosporine, azathioprine, methotrexaat en mycofenolaat mofetil. Van deze middelen zijn alleen ciclosporine en prednison geregistreerd voor de behandeling van atopisch eczeem; de andere middelen worden off-label voorgeschreven. Over het algemeen zal dupilumab vanwege de hoge kosten vooral worden voorgeschreven indien de eerste lijns orale immunospurressiva niet effectief zijn of vanwege bijwerkingen of contraindicaties niet kunnen worden voorgeschreven.

Dosering
De startdosis is 600 mg (2 voorgevulde spuiten) subcutaan, daarna eenmaal per 2 weken 300 mg.

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen

Contra-indicaties, relatief
Intestinale worminfecties (eerst behandelen)

Zwangerschap, lactatie, vruchtbaarheid
Er zijn geen aanwijzingen dat dupilumab schadelijk is voor de ongeboren vrucht. Toch adviseert de fabrikant uit voorzorg dat Dupixent alleen bij zwangerschap mag worden gebruikt als de potentiële voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus. Het is niet bekend of dupilumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of dat het na inname systemisch wordt geabsorbeerd. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Dupixent moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Dieronderzoek toonde geen verminderde vruchtbaarheid. De huidige expert opinion (Adam et al. 2023) is dat dupilumab waarschijnlijk veilig kan worden gebruikt tijdens zwangerschap en lactatie. Zie ook onder systemische therapie en vruchtbaarheid, zwangerschap, en borstvoeding.

Bijwerkingen
reacties op de insteekplaats
conjunctivitis
faciaal erytheem bij dupilumab
orale herpes
eosinofilie
hoofdpijn
allergische conjunctivitis
jeukende ogen
blefaritis
overgevoeligheid; er werden zeer zeldzame gevallen gemeld van serumziekte/serumziekte-achtige symptomen
eczema herpeticum
herpes zoster
overige infecties

Immunogeniciteit
Er kunnen antistoffen tegen het geneesmiddel worden gevormd. Deze hebben over het algemeen geen invloed op de veiligheid of werkzaamheid.

Waarschuwingen en voorzorgen
Bij systemische overgevoeligheid moet de behandeling met dupilumab worden gestaakt. Dupilimab kan veroorzaken dat het immuunsysteem intestinale worminfecties niet goed meer kan aanpakken. Eventuele worminfecties moeten voorafgaand aan behandeling met dupilumab worden behandeld. Dus moet er op worden gescreend bij patiënten die in de Tropen zijn geweest. Een worminfectie die tijdens behandeling ontstaat moet worden behandeld; reageert de infectie niet op de behandeling, dan dupilumab staken en pas hervatten als de worminfectie onder controle is. Patiënten met een conjunctivitis die niet goed reageert op standaard behandeling met oogdruppels moeten worden verwezen naar de oogarts. Patiënten met astma reageren ook goed op de behandeling, maar moeten het afbouwen van hun astma medicatie in overleg met de voorschrijvend (long-)arts doen. Bij staken van de dupilumab behandeling kunnen zij een astma aanval krijgen. Dupilumab heeft geen effect op de lever en de nier, en de dosis hoeft niet te worden aangepast bij nierinsufficiëntie. Er is ook geen screenend labonderzoek nodig naar lever- en nierfunctie of bloedbeeld voorafgaande aan de behandeling of tijdens de behandeling. Er kan een tijdelijke eosinofilie optreden. Hoewel infecties waaronder herpes en eczema herpeticum zijn voorgekomen in de studies, en daarom gemeld zijn als adverse events, blijkt uit een recente meta-analyse dat infecties juist minder vaak voorkomen tijdens gebruik van dupilumab, omdat het beter gaat met het eczeem.

Controles
voor aanvang dupilumab:
optioneel: faeces onderzoek op worm eieren en cysten bij patiënten die in de afgelopen 2 jaar in de Tropen zijn geweest; vooral als er klachten zijn (geweest) die kunnen passen bij een worminfectie.


Dupilumab bij hiv patiënten
In de oorspronkelijke registratie studies voor dupilumab bij astma en atopisch eczeem was hiv een exclusiecriterium. Maar later zijn er wel hiv positieve patiënten met atopisch eczeem en/of astma behandeld met dupilumab. Het aantal patiënten is nog klein, maar er zijn case series en case reports over gepubliceerd waarin wordt geconcludeerd dat dupilumab zonder problemen kan worden voorgeschreven bij patiënten met hiv. Bij 100% van de patiënten bleef de viral load gelijk of verbeterde (werd lager) en er werden geen bijwerkingen gezien die in relatie stonden met de hiv-infectie, met name geen verhoogd infectiegevaar. Er zijn geen case reports bekend waarin het voorschrijven van dupilumab een negatief beloop had op de hiv-infectie of op andere infecties. Het is volgens de SPC tekst niet nodig om voorafgaand of tijdens het gebruik van dupilumab screenend onderzoek naar hiv-infectie, of enig ander laboratoriumonderzoek te doen. Recente studies (Wollenberg A. et al. 2020) bevestigen dat er geen relevante laboratoriumafwijkingen worden gevonden.

Dupilumab bij hepatitis B infectie
Uit de klinische trials met dupilumab is geen informatie bekend over het risico op reactivatie van hepatitis B, want patiënten met een positief HBsAg werden niet geïncludeerd in de registratiestudies. Er zijn inmiddels wel enkele case series en case reports verschenen van patiënten met een positief HBsAg of met een chronische hepatitis B die werden behandeld met dupilumab. Bij die patiënten werd geen reactivatie van het virus gezien of verslechtering van de actieve hepatitis B infectie.
Omdat dupilumab, evenals de nieuwe middelen lebrikizumab en tralokinumab selectief de Th2 immuunrespons remmen, en HBV suppressie verloopt via de Th1 immuunrespons, wordt ook niet verwacht dat dupilumab reactivatie van het HBV virus kan veroorzaken. Maar omdat het aantal hepatitis B patiënten die behandeld zijn met dupilumab nog gering is, blijft men voorzichtig. In de recente richtlijnen wordt het ook nog met een slag om de arm geformuleerd als: de meeste experts zijn van mening dat screening op hepatitis B voorafgaande aan behandeling met dupilumab moet worden overwogen. Voor screening op hepatitis B wordt bepaald het HBsAg (hepatitis B surface antigeen) en anti-HB core (antistoffen tegen het hepatitis B core antigeen). Bij patiënten met een actieve hepatitis B wordt geadviseerd om te overleggen met een hepatoloog. In de meeste gevallen is er geen reden om dupilumab te stoppen, of niet voor te schrijven, maar wordt wel geadviseerd om eens in de 4 (3-6) maanden leverenzymen (alleen ALAT is voldoende) en eventueel HBV virus DNA te bepalen.

Vaccinaties
Tijdens gebruik van dupilumab mogen volgens de huidige bijsluiter geen levende verzwakte vaccins worden gebruikt. Ook dit standpunt is in beweging omdat er geen aanwijzingen zijn dat er complicaties kunnen optreden tijdens gebruik van dupilumab. In de praktijk is dit vooral een issue bij kleine kinderen die dupilumab gebruiken maar ook nog een BMR moet krijgen op 14 maanden, conform het Rijksvaccinatieprogramma. Bij zwangeren die dupilumab hebben gebruikt wordt geadviseerd om de baby niet te vaccineren met levende verzwakte vaccins binnen 3 maanden na de laatste blootstelling aan dupilumab. Als dit advies wordt gevolgd heeft het consequenties voor de vaccinatie tegen Rotavirus. Sinds 1-1-2024 is het Rotavirusvaccin toegevoegd aan het RVP (op 6-9 weken en op 3 maanden). Overleg met de kinderarts of met een vaccinatie specialist. In de recentste EAACI richtlijn voor gebruik van dupilumab bij kinderen wordt geadviseerd om gewoon te vaccineren en het te melden indien er bijwerkingen ontstaan.


patientenfolder


Referenties
1. de Bruin-Weller MS. Biologicals bij constitutioneel eczeem. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2017;27:183-186.
2. Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, Limpens J, Schmitt J. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate to severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2013;133:429-438.
3. Schaft J van der, Politiek K, Reek JM van den, Kievit W, Jong EM de, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Drug survival for azathioprine and enteric-coated mycophenolate sodium in a long-term daily practice cohort of adult patiënts with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2016;175:199-202.
4. Politiek K, Schaft J van der, Coenraads PJ, Bruin-Weller MS de, Schuttelaar ML. Drug survival for methotrexate in a daily practice cohort of adult patiënts with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2016;174:201-203.
5. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130-139.
6. Thaci D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo- controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016;387:40-52.
7. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ. The Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348.
8. Fleming P, Drucker AM. Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2018;78(1):62-69.e1.
9. Edmonds N, Zhao P, Flowers RH. The use of dupilumab in patients with HIV. Int J STD AIDS 2022;33(14):1165-1173.
10. Avallone G, Trunfio M, Giura MT, Siliquini N, Viola R, Orofino G, Mastorino L, Ortoncelli M, Quaglino P, Ribero S. Dupilumab in HIV-positive patients with atopic dermatitis: a long-term follow-up patient and a literature review. Dermatol Online J 2021;27(8).
11. Lor M, Villa N, Holland V. Safe and effective treatment of atopic dermatitis using dupilumab over 23 months in a patient with HIV. Dermatol Ther 2020;33(6):e14271.
12. Bianchelli T, Campanati A, Sapigni C, Costantini A, Butini L, Radi G, Offidani A. The effect of dupilumab in an HBV-HIV coinfected atopic patient: a case report. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat 2021;30(2):71-73. PDF
13. Wollenberg A, Beck LA, Blauvelt A, Simpson EL, Chen Z, Chen Q, Shumel B, Khokhar FA, Hultsch T, Rizova E, Rossi AB, Graham NMH, Pirozzi G, Lu Y, Ardeleanu M. Laboratory safety of dupilumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from three phase III trials (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol 2020;182(5):1120-1135.
14. Ly K, Smith MP, Thibodeaux Q, Beck K, Bhutani T, Liao W. Dupilumab in patients with chronic hepatitis B on concomitant entecavir. JAAD Case Rep 2019;5(7):624-626. PDF
15. Agache I, Akdis CA, Akdis M, Brockow K, Chivato T, Del Giacco S, Eiwegger T, Eyerich K, Giménez-Arnau A, Gutermuth J, Guttman-Yassky E, Maurer M, Ogg G, Ong PY, O'Mahony L, Schwarze J, Warner A, Werfel T, Palomares O, Jutel M. EAACI Biologicals Guidelines-dupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy 2021;76(4):988-1009. PDF
16. Adam DN, Gooderham MJ, Beecker JR, Hong CH, Jack CS, Jain V, Lansang P, Lynde CW, Papp KA, Prajapati VH, Turchin I, Yeung J. Expert consensus on the systemic treatment of atopic dermatitis in special populations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023;37(6):1135-1148. PDF
17. Patruno C, Potestio L, Scalvenzi M, Battista T, Raia F, Picone V, Fabbrocini G, Napolitano M. Dupilumab for the treatment of adult atopic dermatitis in special populations. J Dermatolog Treat 2022;33(7):3028-3033. PDF
18. Joosten MDW, Clabbers JMK, Jonca N, Mazereeuw-Hautier J, Gostyński AH. New developments in the molecular treatment of ichthyosis: review of the literature. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):269. PDF
19. Binkhonain FK, Aldokhayel S, BinJadeed H, Madani A. Successful Treatment of an Adult with Atopic Dermatitis and Lamellar Ichthyosis Using Dupilumab. Biologics 2022;16:85-88.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

21-02-2024 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid