Dupixent (dupilumab)	SPC-tekst	folder
samenvatting	bijsluiter	pdf

Werkingsmechanisme
Dupilumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan de interleukine-4-receptor alfa, waardoor de Th2-cytokines interleukine 4 (IL4) en interleukine 13 (IL13) worden geremd. IL4 en IL13 spelen een belangrijke rol in het ontstekingsmechanisme bij atopisch eczeem en bij astma. Het effect van dupilumab is onderzocht in een grote placebo gecontroleerde studie bij 380 patiënten met atopisch eczeem. Als uitkomstmaat werd de EASI gebruikt (eczema area and severity index). Al na een week werd een significante reductie van de EASI bereikt t.o.v. placebo. In de dosis 300 mg per 2 weken bereikte 78% van de patiënten een EASI50 (50% reductie van de EASI, een reductie die als klinisch belangrijk wordt beschouwd). De bijwerkingen waren over het algemeen mild. Dupilumab is de eerste biological die geregistreerd is voor de behandeling van atopisch eczeem.

Toedieningsvormen
- Dupixent (dupilumab) 150 mg/ml oplossing voor injectie, in een voorgevulde spuit of auto-injector met 2 ml (300 mg)
- Dupixent (dupilumab) 175 mg/ml oplossing voor injectie, in een voorgevulde spuit of auto-injector met 1.14 ml (200 mg)
Elke verpakking bevat 2 spuiten. De oplossing bevat L-argininehydrochloride, L-histidine, polysorbaat 80, natriumacetaat, azijnzuur, sucrose, en water voor injecties. De ampullen moeten in de koelkast worden bewaard (2-8 °C), bij kamertemperatuur <25 °C zijn ze 2 weken houdbaar.

Indicaties

•	Matig ernstige tot ernstige vormen van atopisch eczeem bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.

Bij matig ernstig tot ernstige vormen van atopisch eczeem waarbij de lokale behandeling met zalven en/of lichttherapie tekort schiet kunnen een aantal orale immunosuppressiva worden voorgeschreven zoals prednison, ciclosporine, azathioprine, methotrexaat en mycofenolaat mofetil. Van deze middelen zijn alleen ciclosporine en prednison geregistreerd voor de behandeling van atopisch eczeem; de andere middelen worden off-label voorgeschreven. Over het algemeen zal dupilumab vanwege de hoge kosten vooral worden voorgeschreven indien de eerste lijns orale immunospurressiva niet effectief zijn of vanwege bijwerkingen of contraindicaties niet kunnen worden voorgeschreven.

Dosering
De startdosis is 600 mg (2 voorgevulde spuiten) subcutaan, daarna eenmaal per 2 weken 300 mg.

Contra-indicaties

•	Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen

Contra-indicaties, relatief

•	Intestinale worminfecties (eerst behandelen)

Zwangerschap, lactatie, vruchtbaarheid
Er zijn geen aanwijzingen dat dupilumab schadelijk is voor de ongeboren vrucht. Toch adviseert de fabrikant uit voorzorg dat Dupixent alleen bij zwangerschap mag worden gebruikt als de potentiële voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus. Het is niet bekend of dupilumab in de moedermelk wordt uitgescheiden of dat het na inname systemisch wordt geabsorbeerd. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Dupixent moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Dieronderzoek toonde geen verminderde vruchtbaarheid.

Bijwerkingen

•	reacties op de insteekplaats
•	conjunctivitis
•	orale herpes
•	eosinofilie
•	hoofdpijn
•	allergische conjunctivitis
•	jeukende ogen
•	blefaritis
•	overgevoeligheid; er werden zeer zeldzame gevallen gemeld van serumziekte/serumziekte-achtige symptomen
•	eczema herpeticum
•	herpes zoster
•	overige infecties

Immunogeniciteit
Er kunnen antistoffen tegen het geneesmiddel worden gevormd. Deze hebben over het algemeen geen invloed op de veiligheid of werkzaamheid.

Waarschuwingen en voorzorgen
Bij systemische overgevoeligheid moet de behandeling met dupilumab worden gestaakt. Dupilimab kan veroorzaken dat het immuunsysteem intestinale worminfecties niet goed meer kan aanpakken. Eventuele worminfecties moeten voorafgaand aan behandeling met dupilumab worden behandeld. Dus moet er op worden gescreend bij patiënten die in de Tropen zijn geweest. Een worminfectie die tijdens behandeling ontstaat moet worden behandeld; reageert de infectie niet op de behandeling, dan dupilumab staken en pas hervatten als de worminfectie onder controle is. Patiënten met een conjunctivitis die niet goed reageert op standaard behandeling met oogdruppels moeten worden verwezen naar de oogarts. Patiënten met astma reageren ook goed op de behandeling, maar moeten het afbouwen van hun astma medicatie in overleg met de voorschrijvend (long-)arts doen. Bij staken van de dupilumab behandeling kunnen zij een astma aanval krijgen. Dupilumab heeft geen effect op de lever en de nier, en de dosis hoeft niet te worden aangepast bij nierinsufficiëntie. Er is ook geen screenend labonderzoek nodig naar lever- en nierfunctie of bloedbeeld voorafgaande aan de behandeling of tijdens de behandeling. Er kan een tijdelijke eosinofilie optreden. Hoewel infecties waaronder herpes en eczema herpeticum zijn voorgekomen in de studies, en daarom gemeld zijn als adverse events, blijkt uit een recente meta-analyse dat infecties juist minder vaak voorkomen tijdens gebruik van dupilumab, omdat het beter gaat met het eczeem.

Controles
voor aanvang dupilumab:

•	optioneel: faeces onderzoek op worm eieren en cysten bij patiënten die in de afgelopen 5 jaar in de Tropen zijn geweest; vooral als er klachten zijn (geweest) die kunnen passen bij een worminfectie

Referenties

1.	de Bruin-Weller MS. Biologicals bij constitutioneel eczeem. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2017;27:183-186.
2.	Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, Limpens J, Schmitt J. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate to severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2013;133:429-438.
3.	Schaft J van der, Politiek K, Reek JM van den, Kievit W, Jong EM de, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Drug survival for azathioprine and enteric-coated mycophenolate sodium in a long-term daily practice cohort of adult patiënts with atopic dermatitis. Br J dermatol 2016;175:199-202.
4.	Politiek K, Schaft J van der, Coenraads PJ, Bruin-Weller MS de, Schuttelaar ML. Drug survival for methotrexate in a daily practice cohort of adult patiënts with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2016;174:201-203.
5.	Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130-139.
6.	Thaci D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo- controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet 2016;387:40-52.
7.	Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ. The Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348.
8.	Fleming P, Drucker AM, Risk of Infection in Patients with Atopic Dermatitis Treated with Dupilumab: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials, Journal of American Dermatology (2017), doi: 10.1016/j.jaad.2017.09.052

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.