FUMAARZUUR terug naar overzicht systemische medicatie

fumaarzuur SPC-tekst folder
samenvatting bijsluiter pdf

Fumaarzuur formule Fumaarzuur Fagron Fumaarzuur Psorinovo


Werkingsmechanisme
Fumaarzuur of trans-2-buteendizuur (C4H4O4) is een organisch zuur, een dicarbonzuur. Fumaarzuur is onderdeel van de citroenzuurcyclus en wordt daarbij omgezet in appelzuur. Het is een kleurloze kristallijne vaste stof met een fruitachtige smaak. Het komt van nature voor in de meeste vruchten en groenten. Het actieve bestanddeel dimethyl fumaraat (DMF) wordt snel gemetaboliseerd tot monomethylfumaraat (MMF), de meest bioactieve metaboliet. Fumaarzuur remt o.a. tumor necrosis factor-alfa (TNF-a), interleukine 8 (IL-8) en adhesie moleculen zoals E-selectine, ICAM-1, en VCAM-1. DMF en de monomethyl fumaraat ester (MMF) remmen de rijping van dendritische cellen, die een belangrijke rol spelen bij initiatie en onderhoud van immunologische ontstekingsreacties. Monomethyl fumaraat remt de proliferatie van T-helper-cellen en ook hun productie van gamma-interferon. Daarnaast wordt de verschuiving van Th1-naar Th2-type response gestimuleerd. In vitro induceert DMF apoptose, met name in geactiveerde T-cellen, en remt de groei van humane keratinocyten.

Fumaarzuur wordt wegens zijn sterk polaire en hydrofiele eigenschappen slecht geabsorbeerd. Daarom worden voornamelijk dimethylfumaraat en monoethylfumaraatzuuresters toegepast. Dimethylfumaraat is de dimethylester van fumaarzuur en monoethylwaterstoffumaraat is hiervan de ethylester. Beide esters zijn lipofieler dan fumaarzuur, waardoor de absorptie beter is. De esters zijn pro-drugs van fumaarzuur, na absorptie worden ze snel omgezet in fumaarzuur. Met de term fumaraten worden zowel de fumaarzuuresters als de zouten van de mono-ethylfumaarzuuresters en van fumaarzuur aangeduid. Dimethylfumaraat is de belangrijkste werkzame component; uit onderzoek blijkt dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen dimethylfumaraat en dimethylfumaraat in combinatie met monoethylfumaarzuuresters (Nieboer et al). Wel treedt het effect sneller in bij gebruik van de combinatie.

Fumaarzuur is opgenomen in de Nederlandse Richtlijn Psoriasis 2017 als reguliere behandeling voor psoriasis en in Engelse richtlijnen. In de Nederlandse richtlijn staat dat fumaraten zijn te overwegen als eerste keus systemische monotherapie bij matige tot ernstig plaque type psoriasis. Bij circa 24% van de patiënten treedt een nagenoeg volledige remissie op na 16 weken. Een partiële remissie (PASI-75 respons) wordt behaald bij 50-70% van de patiënten na een behandelduur van 16 weken. De belangrijkste bijwerkingen (bij 30-40% van de patiënten) zijn gastro-intestinale klachten en flushing.

Toedieningsvormen
Fumaarzuurtabletten van Fagron:
- Dimethylfumaraat tablet 30 mg, 30 st
- Dimethylfumaraat tablet 120 mg, 30 st
- Dimethylfumaraat tablet 240 mg, 30 st
- Fumaraat 105 mg tablet [30 mg dimethylfumaraat + 75 mg monoethylfumaraat], 30 st voor € 20,83
- Fumaraat 215 mg tablet [120 mg dimethylfumaraat + 95 mg monoethylfumaraat], 100 st voor € 61,44

Psorinovo fumaarzuurtabletten van Mierlo Hout apotheek:
- Dimethylfumaraat Psorinovo tabletten 30 mg (ZI nr. 15568865), 100 st voor € 59,65
- Dimethylfumaraat Psorinovo tabletten 120 mg (ZI nr. 15568873), 100 st voor € 89,70
- Dimethylfumaraat Psorinovo tabletten 240 mg, 100 st voor € 170,40

Fumaarzuurtabletten van Almirall:
- Skilarence (dimethylfumaraat tablet 30 mg), 30 st voor € 83,21
- Skilarence (dimethylfumaraat tablet 120 mg), 30 st voor € 332,85

De fumaarzuur 105 mg tabletten van Fagron (www.fagron.nl) bevatten 30 mg DMF (dimethylfumaraat) en 75 mg MEF (calcium monoethylfumaraat).
Psorinovo is ontwikkeld door een grootbereidend apotheek, Mierlo Hout apotheek (www.mierlohout.nl). Het is een maagsapresistente tablet met een vertraagde afgifte.
Fumaarzuur was relatief goedkoop en via verschillende kanalen leverbaar; maar inmiddels is in Nederland Skilarence (dimethylfumaraat) geregistreerd voor de indicatie psoriasis. Dit product is ongeveer 4 keer zo duur als de generieke fumaarzuurtabletten, maar omdat het geregistreerd is, en de andere producten niet, is het moeilijk geworden om nog de goedkopere producten voor te schrijven. Veel zorgverzekeraars vergoeden de goedkopere magistrale varianten niet meer.


Indicaties
Matige tot ernstige vormen van plaque type psoriasis
Artritis psoriatica
Multiple sclerose

Contra-indicaties, absoluut
ernstige lever- en/of nieraandoeningen
gastro-intestinale ziekten
hematologische maligniteiten
leukopenie < 3 × 109/l of lymfopenie < 1.0 × 109/l 
zwangerschap, zwangerschapswens of borstvoeding
ersntige infecties

Contra-indicaties, relatief
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een bekende potentiële nefrotoxiciteit
Leeftijd < 18 jaar

Dosering
De dosis wordt geleidelijk opgebouwd van 30 mg per dag naar 3 dd 2x120 mg per dag volgens onderstaand schema. Dit langzaam opbouwen voorkomt bijwerkingen (vooral maagdarmklachten). Daarna een aantal weken op 3 dd 240 mg blijven en afwachten tot een verbetering van de psoriasis optreedt. Wanneer de psoriasis goed onder controle is de dosering geleidelijk verlagen (gebruik het zelfde schema maar dan omgekeerd) tot de laagste effectieve onderhoudsdosering bereikt wordt. Deze zal meestal tussen de 240 en 360 mg per dag liggen, maar er zijn ook patiënten die met een zeer lage onderhoudsdosis (bv 30 of 60 mg per dag) vrij blijven van psoriasis.

Week ochtend middag avond
Week 1 30 mg
Week 2 30 mg 30 mg
Week 3 30 mg 30 mg 30 mg
Week 4 120 mg
Week 5 120 mg 120 mg
Week 6 120 mg 120 mg 120 mg
Week 7 120 mg 120 mg 240 mg
Week 8 240 mg 120 mg 240 mg
Week 9 240 mg 240 mg 240 mg


Voor de eerste 3 weken zijn 42 tabletten nodig van 30 mg:
R/ Fumaarzuur 30 mg
No. 60 (2 verpakkingen à 30 stuks)
Voor week 4 t/m 9 zijn 147 tabletten nodig van 120 mg:
R/ Fumaarzuur 120 mg
No. 180 (6 verpakkingen à 30 stuks)
Daarna 180 tabletten à 120 mg per maand bij een dosis van 3 dd 240 mg.

Bijwerkingen
Blozen treedt op 3-4 uur na inname vooral na verhoging van de dosering, dit kan ongeveer 8 uur aanhouden. Meer dan tweederde van de patiënten ondervindt maagdarmstoornissen, waaronder diarree, flatulentie, misselijkheid, braken en maagpijn; deze symptomen zijn te beperken door langzame dosisverhoging, het innemen op volle maag, innemen samen met melk, of het gelijktijdig gebruik van antacida. Nefrotoxiciteit, nierfunctiestoornissen met stijging van creatinine en ureum komen voor, soms ernstige en soms irreversibele nierbeschadiging met zeer hoge creatinine waarden. (Acute) tubulusnecrose is gemeld, evenals irreversibele proximale tubulaire beschadiging met proteïnurie en glucosurie. Reversibele leverfunctiestoornissen. Lymfopenie, leukopenie en eosinofilie. Bij ernstige lymfopenie kan een infectie met het JC virus ontstaan (progressieve multifocale leuko-encefalopathie, PML). Verder zijn gemeld hoofdpijn, duizeligheid, sufheid en algehele malaise. Zeer zelden aspecifieke botpijn en een verhoging van het alkalisch fosfatase. Een geval van irreversibele pancytopenie tijdens therapie met fumaarzuur is beschreven.

diarree
flushing verschijnselen
buikkrampen, flatulentie, frequente stoelgang, misselijkheid
lymfocytopenie (vaak), leukocytopenie, eosinofilie
pruritus
vermoeidheid
nierfunctiestoornissen (proteïnurie, creatinine-stijging)
leverfunctiestoornissen (geïsoleerde verhoging van ALAT of bilirubine)
cholesterolstijging
proteïnurie
huidreacties in de vorm van papuleuze rash

Geneesmiddeleninteracties
Er zijn tot op heden weinig tot geen gegevens beschikbaar over mogelijke, farmacologisch relevante interacties tussen fumaraten en andere geneesmiddelen. Het wordt in principe niet gecombineerd met lichttherapie of met immunosuppressieve therapie.

Zwangerschap en lactatie
Er is onvoldoende bekend omtrent het gebruik van fumaraten tijdens de zwangerschap of borstvoeding. Tot nu toe zijn er geen toxicologische bewijzen van teratogene of mutagene effecten van fumaraten. Vanwege de onduidelijkheid mogen vrouwen die fumaarzuur gebruiken niet zwanger worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie gebruiken. Orale anticonceptiva kunnen onbetrouwbaar zijn als door fumaarzuur braken of diarree ontstaat, waardoor de pil niet goed wordt opgenomen. Als een vrouw toch onverwacht zwanger wordt, de behandeling met fumaarzuur staken.

Maatregelen/ voorzorgen bij bijwerkingen
In het geval van bijwerkingen dient de dosering te worden verlaagd. De gastro-intestinale tolerantie kan worden verbeterd door het innemen van de tabletten met melk of met voedsel. Acetylsalicylzuur en/of antihistaminica zouden kunnen helpen bij flushing klachten.

Controles
voor aanvang fumaarzuur:
Bloedbeeld (Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie)
serumkreatinine, urine sediment, urine kwantitatief op eiwit
ALAT, γ-GT
cholesterol
vrouwen in vruchtbare leeftijd: zwangerschapstest

na 1 maand, na 2 maanden, na 3, 6, 9 en 12 maanden en daarna 2 x per jaar:
Bloedbeeld (Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie)
serumkreatinine, urine sediment, urine kwalitatief op eiwit
ALAT, γ-GT
cholesterol

Lymfopenie (lymfocytenaantal minder dan 1.5 x 109/L) komt regelmatig voor bij fumaraat. Het is meestal niet ernstig en lijkt inherent te zijn aan de werking. Het veroorzaakt geen complicaties zoals een verstoorde afweer. Dosisreductie c.q. tijdelijk stoppen is te overwegen bij leukocyten < 3 x 109/l, lymfocyten < 0.5 x 109/L (ernstige lymfopenie), eosinofilie > 25%, creatininestijging > 30% ten opzichte van baseline en proteïnurie. Bij een verhoogd cholesterol cholesterolverlagers starten (simvastatine 1 dd 20-40 mg).

Als er vanwege bijwerkingen of omdat het onvoldoende werkt gestopt moet worden: fumaarzuur kan per direct gestopt worden, het hoeft niet afgebouwd te worden zoals bij prednison vanwege onthoudingsverschijnselen of rebound fenomenen. Maar er moet wel tegelijkertijd een andere behandeling worden gestart om de psoriasis onder controle te houden. Verstandiger is om in die situatie fumaarzuur pas te minderen of te stoppen als het nieuwe middel werkzaam is.

Als er geen bijwerkingen optreden kan fumaarzuur langdurig (jarenlang) worden voorgeschreven.


patientenfolder


Referenties
1. Nederlandse Richtlijn Psoriasis 2017. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
2. Pathirana D. et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. JEADV 2009;23:supplement 2.
3. Mrowietz U, Christophers E, Altmeyer P, for the German Fumaric Acid Ester Consensus Conference. Treatment of severe psoriasis with fumaric acid esters: scientific background and guidelines for therapeutic use. Br J Dermatol 1999;141:424-429.
4. Menter A. et al. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009;61:451-485.
5. Altmeyer PJ, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, et al. Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 1994 Jun;30(6):977-981.
6. Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U. Efficacy and safety profile of fumaric acid esters in oral longterm therapy with severe treatment refractory psoriasis vulgaris. A study of 83 patients. Hautarzt 1996;47:190-196.
7. Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R. Peroral long-term treatment of psoriasis using fumaric acid derivatives. Hautarzt 1987;38:279-285.
8. Hoefnagel JJ, Thio HB, Willemze R, Bouwes Bavinck JN. Long-term safety aspects of systemic therapy with fumaric acid esters in severe psoriasis. Br J Dermatol 2003 Aug;149(2):363-369.
9. Mrowietz U, Christophers E, Altmeyer P. Treatment of psoriasis with fumaric acid esters: results of a prospective multicentre study. German Multicentre Study. Br J Dermatol 1998;138:456-460.
10. Nieboer C, de Hoop D, Langendijk PN, ea. Fumaric acid therapy in psoriasis: a doubleblind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester. Dermatologica 1990;181(1):33-37.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.

31-05-2023 (JRM) - www.huidziekten.nl W3C-html-4.01-valid