WerkingsmechanismeDe antimalaria middelen hydroxychloroquine
(Plaquenil) en chloroquine worden al sinds jaren gebruikt voor de
behandeling van SLE en reumatoïde artritis. Het werkt ook bij cutane lupus
erythematosus (CDLE, subacute cutane LE, andere vormen van cutane LE) en bij
andere inflammatoire dermatosen. Plaquenil induceert een geleidelijke
verbetering van klinische en laboratorium parameters. Anders dan bij
ontstekingsremmers zoals prednison en NSAID's werkt Plaquenil heel langzaam.
Het kan enkele weken tot enkele maanden duren alvorens het effect merkbaar
wordt, bij reumatoide artritis duurt het zelfs 3 tot 6 maanden. Er zijn
verschillende theorieën over het werkingsmechanisme. Hydroxychloroquine
verhoogt de pH in intracellulaire vacuoles. Dit heeft een effect op de
degradatie van proteïnen in de lysosomen door zure hydrolases, op de
assemblage van macromoleculen in de endosomen en op posttranslation
modificatie van proteïnen in het Golgi apparaat. Men vermoed dat het
anti-inflammatoire effect berust op verstoring van antigen processing in
macrofagen en andere antigeenpresenterende cellen. Cytoplasmatische
compartimenten met een hogere zuurgraad zijn nodig om antigene proteïnen af
te breken tot peptiden die binden aan de alfa en bèta ketens van MHC class
II moleculen. De antimalaria middelen remmen dus de vorming van peptide-MHC
protein complexen die nodig zijn om CD4+ T cellen te stimuleren. Dit
resulteert in een down-regulation van de immune response tegen
autoantigenen.
Hydroxychloroquine wordt vooral afgebroken via
de lever en verdwijnt uit het lichaam via urine en gal-excretie. Het hoopt
zich op in de lever, nieren, milt, longen, en in melanine bevattende cellen
(huid, retina).
Hydroxychloroquine is
geregistreerd voor de behandeling van acute aanvallen en profylaxe
van malaria veroorzaakt door
Plasmodium vivax,
P. falciparum,
P. ovale en
P.
malariae, en voor de behandeling van reumatoïde artritis, systemische lupus
erythematodes, discoïde lupus erythematodes, en fotodermatosen.
Off-label
wordt het ook bij andere huidziekten voorgeschreven (zie de lijst onder
indicaties).
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel
dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op
het recept te worden vermeld.
Toedieningsvormen
Plaquenil (hydroxychloroquine) tablet 200 mg, filmomhuld (Sanofi-Aventis),
doosje 30 stuks.
Indicaties
• |
malaria |
• |
systemische lupus erythematodes (SLE) |
• |
cutane
discoïde lupus erythematosus (CDLE) |
• |
subacute cutane LE |
• |
cutane LE nno |
• |
reumatoide artritis |
• |
de ziekte van Sjögren |
• |
(dermato)-myositis |
• |
verschillende vormen van vasculitis |
• |
polymorfe lichteruptie |
• |
gedissemineerde granuloma annulare |
• |
cutane sarcoïdose |
• |
lichen planopilaris |
• |
central centrifugal
cicatricial alopecia |
• |
lichen planus actinica |
• |
chronische
ulceratieve stomatitis |
• |
lymphocytic infiltration of the skin
(Jessner) |
• |
pseudo B-cel lymfoom |
• |
erythema nodosum |
• |
lymfocytaire vasculitis |
• |
acne agminata |
• |
reticulaire
erythemateuze mucinose |
• |
stomatitis aphtosa |
Contra-indicaties, absoluut
• |
myasthenia gravis |
• |
maculopathie
van het oog en retinitis pigmentosa |
• |
overgevoeligheid voor
4-aminochinolinederivaten |
• |
lichaamsgewicht < 35 kg |
Contra-indicaties, relatief
• |
lever- en nierfunctiestoornissen |
• |
ernstige gastro-intestinale aandoeningen |
• |
ernstige neurologische
aandoeningen (waaronder epilepsie) |
• |
ernstige hematologische
aandoeningen |
• |
psoriasis (groter risico van huidreacties) |
• |
porfyrie |
• |
G6PD-deficiëntie |
• |
jonge kinderen (gevoeliger voor
ernstige intoxicaties) |
• |
retina beschadiging (hydroxychloroquine kan
retinabeschadiging veroorzaken) |
• |
zwangerschapswens en lactatie |
DoseringDe dosis is voor de meeste huidziekten 2 dd 200 mg (400 mg
per dag). Als het goed werkt kan worden afgebouwd naar 200 mg per dag. Bij
onvoldoende effect kan worden verhoogd naar 600-800 mg per dag. Bij de
hogere doseringen 600 mg per dag of 800 mg per dag kan, vooral bij langdurig
gebruik, schade aan de retina optreden. Hoewel minder vaak, kan ook bij
lagere doseringen soms retina schade ontstaan. Probeer als het kan uit te
komen met doseringen < 5 mg/kg, of < 6.5 mg/kg (verschillende richtlijnen).
Bij een dosering > 5 mg/kg is jaarlijkse controle door de oogarts nodig.
BijwerkingenDe bijwerkingen
zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen na het staken van
de behandeling.
Meest voorkomend:
• |
misselijkheid, buikpijn, diarree, verminderde eetlust, vermagering |
• |
huiduitslag, fototoxiciteit |
Zelden voorkomend:
• |
hoofdpijn, tinnitus, duizeligheid, vertigo, sufheid |
• |
retinopathie met
veranderingen in pigmentatie en gezichtsveldsdefecten |
• |
psychose |
• |
beenmergdepressie |
• |
convulsies |
• |
cardiomyopathie,
T-top-afwijkingen in het ecg |
• |
nervositeit, sneller geëmotioneerd zijn |
• |
gevoelsstoornissen |
• |
verstoring van de accommodatie van de ogen
(dosisafhankelijk en reversibel) |
• |
afwijkingen in het bloedbeeld
(anemie, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose) |
• |
verergering
porfyrie |
• |
hartgeleidingsstoornis (bundeltak- of AV-blok),
bi-ventriculaire hypertrofie |
• |
abnormale leverfunctiewaarde en
fulminante leverinsufficiëntie |
• |
huidaandoening (jeuk,
pigmentatieveranderingen, alopecia, lichter worden van het haar,
fotosensibilisatie, psoriasis, exfoliatieve dermatitis), lichen planus,
verergering psoriasis) |
• |
allergische reacties (als urticaria, angio-oedeem en
bronchospasme) |
• |
myopathie, neuromyopathie, atrofie
en spierzwakte, verminderde peesreflexen, afwijkende zenuwgeleiding,
fotofobie |
Zeer zelden voorkomend:
• |
(irreversibel) gehoorverlies |
• |
acute gegeneraliseerde exanthemateuze
pustulose (AGEP) |
• |
erythema multiforme |
• |
Stevens-Johnson
syndroom |
• |
toxische epidermale necrolyse |
GeneesmiddeleninteractiesHydroxychloroquine is een CYP2D6–remmer.
Er is meer kans op dermatitis door gelijktijdig gebruik met goudpreparaten,
oxyfenbutazon of fenylbutazon. Hydroxychloroquine kan de plasmaconcentratie
van ciclosporine en digoxine verhogen (regelmatig de digoxinespiegel
controleren) en vermindert de werking van anti-epileptica. In combinatie met
amiodaron kunnen ritmestoornissen optreden. Cimetidine verhoogt de
concentratie hydroxychloroquine. Hydroxychloroquine kan bij diabetes type 1
en 2 hypoglykemie veroorzaken, dosisverlaging van insuline en orale
bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn.
Zwangerschap en lactatieZwangerschap: hydroxychloroquine passeert
de placenta en kan in theorie schadelijk zijn voor de ongeboren vrucht
(cochleovestibulaire en retina-afwijkingen). In de praktijk zijn schadelijke
effecten van hydroxychloroquine in de zwangerschap echter niet beschreven.
Voor profylaxe van malaria kan hydroxychloroquine in de aanbevolen dosering
worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Langdurig gebruik in hogere dosis
alleen op strikte indicatie toepassen: het is toegestaan, maar alleen doen
als het echt nodig is en als staken of vervangen geen optie is.
Lactatie:
hydroxychloroquine gaat over in de moedermelk. Bij doseringen voor profylaxe
en voor behandeling van malaria kan borstvoeding worden gegeven. Langdurig
gebruik als DMARD tijdens het geven van borstvoeding is niet verstandig,
staak het geneesmiddel of geef geen borstvoeding.
Maatregelen/ voorzorgenPlaquenil mag niet gebruikt worden door
mensen die lijden aan myasthenia gravis (een bepaalde vorm van spierzwakte),
retinitis pigmentosa of maculadegeneratie (bepaalde oogafwijkingen).
Voorzichtigheid is geboden bij lever- en nierfunctiestoornissen; ernstige
gastro-intestinale, neurologische (waaronder epilepsie) of hematologische
aandoeningen; psoriasis (groter risico van huidreacties); porfyrie;
G6PD-deficiëntie of overgevoeligheid voor kinine. Vooral jonge kinderen zijn
gevoelig voor 4-aminochinolinederivaten en betrekkelijk geringe doses kunnen
zeer ernstige intoxicaties (zoals dodelijk verlopende ademhaling- en
circulatie-insufficiëntie) met zich meebrengen.
Bij langdurige
behandeling (> 5 jaar) jaarlijks de skeletspierfunctie en peesreflexen
controleren en een ECG maken. Bloedbeeld regelmatig controleren in verband
met enige kans op beenmergdepressie. Bij het optreden van
bloedbeeldafwijkingen, spierzwakte en hartgeleidingsstoornissen, de
behandeling staken.
Bij rokers is de werking van Plaquenil minder,
advies: stoppen met roken.
Oogheelkundig onderzoek bij Plaquenil
gebruikHydroxychloroquine kan bij langdurig gebruik in hoge doseringen retinabeschadiging veroorzaken. De retinatoxiciteit is
afhankelijk van de dosis en van de duur, en van risicofactoren zoals
nierfunctiestoornissen, gelijktijdig gebruik van tamoxifen of pre-existente
maculo- of retinopathie. Er
wordt geadviseerd (bron:
standpunt (hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening
van reumatologie en oogheelkunde 2018) om bij aanvang (in ieder geval binnen
een jaar na het starten) een consult oogarts aan te vragen. Als er bij
oogheelkundig onderzoek geen afwijkingen worden gevonden en er geen
risicofactoren zijn, dan is de eerstvolgende controle door de oogarts pas na 5 jaar nodig; vanaf 5 jaar
wordt elke 2 jaar gecontroleerd en vanaf 10 jaar jaarlijks. Patiënten die
een verhoogd risico lopen moeten elk jaar worden gecontroleerd. Een verhoogd
risico is aanwezig bij:
• |
dosis hydroxychloroquine > 5.0 mg/kg of dosis chloroquine > 2.3
mg/kg |
• |
> 5 jaar gebruik van de medicatie |
• |
nierfunctiestoornissen: een eGFR < 60 mL/ min per 1.73 m2 |
• |
gelijktijdig gebruik van tamoxifen |
• |
maculopathie of retinopathie |
De voorschrijvend arts moet jaarlijks herevalueren of er een verhoogd risico
is ontstaan door de volgende gegevens te verzamelen: Gewicht? Actuele dosering in mg/kg? Duur van gebruik? Retinopathie? Fotofobie, nachtblindheid, of flikkeringen? Tamoxifen? eGFR 60 ml/min?
Bij de eerste tekenen van retinopathie (bv. verstoring van
gezichtsscherpte of kleurenzien) de behandeling onmiddellijk staken.
Gezichtsstoornissen kunnen ook na beëindiging progressie vertonen.
OverdoseringHydroxychloroquine is vooral gevaarlijk voor jonge
kinderen. Hoeveelheden van 1-2 g zijn fataal gebleken.
Symptomen: Hoofdpijn, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps,
convulsies, hypokaliëmie en hartritme- en geleidingsstoornissen, gevolgd
door ademhalings- en hartstilstand.
Behandeling: Snelle
resorptieverminderende therapie is van belang. Opname op een intensive care
afdeling is geïndiceerd. Ammoniumchloride kan worden toegediend om via
aanzuring van de urine de uitscheiding te versnellen. Bij ernstige
intoxicatie (om de cardiotoxiciteit te verminderen): diazepam i.v. 2 mg/kg
lichaamsgewicht in 30 min, daarna 1-2 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Diazepam
kan de cardiotoxiciteit verminderen. Hypotensie bestrijden met adrenaline
i.v.
ControlesVoor aanvang
hydroxychloroquine:
• |
Bloedbeeld (Hb, leukocyten,
leukocytendifferentiatie, trombocyten) |
• |
serumkreatinine (hieruit wordt de eGFR berekend) |
• |
ALAT |
• |
G-6-PD deficiëntie alleen bij
risicogroepen* |
* G6PD bepalen alvorens te starten met Plaquenil is niet nodig (wel
bij dapson). Het risico op ernstige anemie is niet groot. Bij risicogroepen
(anemie of anemie in de anamnese, Afro-Caribbean) is het te overwegen.
G6PD
deficiëntie komt voor bij circa 10% van patiënten met een Afro-Caribbean
achtergrond en circa 1-2% met een Mediterrane, Indiase of Aziatische
herkomst. Wachten op de uitslag is niet nodig.
Duur van de
behandelingAls er geen bijwerkingen optreden kan hydroxychloroquine
langdurig (jarenlang) worden voorgeschreven.
Referenties
1. |
Fox RI. Mechanism of action of
hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum 1993;23(2
Suppl 1):82-91. |
2. |
Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch
Kompas (www.farmacotherapeutischkompas.nl). |
Auteur(s):dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.