sulfasalazine	SPC-tekst	folder
samenvatting	bijsluiter	pdf

Werkingsmechanisme
Sulfasalazine (= salazosulfapyridine) wordt in het colon door bacteriële enzymen gesplitst in sulfapyridine en mesalazine (5-amino salicylzuur). Mesalazine is verantwoordelijk voor de therapeutische werking bij inflammatoire darmziekten. Het werkingsmechanisme daarbij is nog onduidelijk; het berust waarschijnlijk op een direct lokaal effect op de mucosa van het colon, waardoor het arachidonzuurmetabolisme wordt beïnvloed, hetgeen o.a. leidt tot remming van de prostaglandinesynthese. Aan het sulfonamide sulfapyridine wordt nauwelijks of geen werking toegekend, maar wel het merendeel van de bijwerkingen. Bij de inflammatoire darmziekten kan dus sulfasalazine zonodig (bij bijwerkingen) vervangen worden door het duurdere mesalazine of olsalazine.

Bij reumatoïde artritis is waarschijnlijk sulfapyridine en/of sulfasalazine verantwoordelijk voor de werking, maar zeker niet mesalazine. Bij de inflammatoire (neutrofiele) dermatosen is het niet altijd goed onderzocht welke van de 2 componenten (sulfapyridine of mesalazine) verantwoordelijk is voor het veronderstelde effect, dus is het advies om in principe sulfasalazine te geven tenzij nadrukkelijk is gedocumenteerd dat mesalazine ook werkt.

Toedieningsvormen
- sulfasalazine tablet 500 mg
- sulfasalazine tablet, maagsapresistent 500 mg
- sulfasalazine (Salazopyrine) zetpil 500 mg
- sulfasalazine 100 mg/ml suspensie FNA
  (bevat als conserveermiddel methylparahydroxybenzoaat en 189 mg/ml saccharose)

Indicaties sulfasalazine en mesalazine

•	Reumatische aandoeningen (RA, arthritis psoriatica, enthesitis, spondylitis ankylopoetica, e.a.) (S)
•	Inflammatoire darmziekten (Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) (S+M)
•	Pyoderma gangrenosum (S+M)
•	Metastatische (cutane) ziekte van Crohn (S+M)
•	Behçet's syndroom (S+M)
•	Psoriasis vulgaris (S) (wordt echter weinig toegepast)
•	Lineaire IgA dermatose / chronic bullous disease of childhood (S)
•	Mucosaal pemphigoid (S)
•	Discoide lupus erythematosus (S)
•	Erythema elevatum diutinum (S)
•	Dermatitis herpetiformis (S)
•	Herpes gestationes (pemphigoid gestationes) (S)
•	Chronische idiopathische urticaria en vertraagde druk urticaria (S)
•	Subcorneale pustuleuze dermatose (Sneddon-Wilkinson) (S)
•	Restgroep (niet goed gedocumenteerd): eosinofiele fasciitis, alopecia areata, sclerodermie, m. Reiter, psoriasis pustulosa, psoriasis unguium, lichen planus, aften, pemphigus, en vasculitis. (S)

Dosering
Colitis ulcerosa en enteritis regionalis: Volwassenen: Oraal: begindosering: 500-1500 mg viermaal per dag gedurende 3 weken; vervolgens onderhoudsdosering: 250-500 mg viermaal per dag gedurende 3-6 maanden. Kinderen vanaf 2 jaar: actieve fase: 40-60 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 3-6 doses Onderhoudsdosering: 30 mg/kg per dag in 4 doses.
Proctitis: Rectaal: 500 mg driemaal per dag.

Reumatoïde artritis: 2 dd 1000 mg tweemaal per dag. Bij voorkeur starten met een insluipschema: eerste week: 500 mg 's middags; tweede week: 500 mg 's morgens en 's middags; derde week: 500 mg 's morgens en 1000 mg 's middags; vierde week en verder: 1000 mg 's morgens en 's middags. Bij onvoldoende resultaat na 2 maanden eventueel verhogen, max. 3000 mg per dag. De maagsapresistente tablet in zijn geheel, zonder te breken, met wat water innemen. Het kan 2-3 maanden duren voordat de werking merkbaar wordt.

Pyoderma gangrenosum: 3 dd 500-1500 mg. Ook beginnen met een insluipschema zoals bij reumatoïde artritis om langzaam te wennen aan de medicatie, en om te voorkomen dat patiënten voortijdig afhaken vanwege de bijwerkingen. Voorbeeld van een insluipschema bij pyoderma gangrenosum:

Week	ochtend	middag	avond
dag 1, 2, 3	1 tablet		1 tablet
dag 4, 5, 6	1 tablet	1 tablet	1 tablet
dag 7, 8, 9	1 tablet	1 tablet	2 tabletten
dag 10,11,12	1 tablet	2 tabletten	2 tabletten
daarna	2 tabletten	2 tabletten	2 tabletten

Verhoog aldus de dosering geleidelijk naar 3 dd 1 gram en continueer dat minimaal 4 weken alvorens een conclusie te trekken over de effectiviteit. De dosis kan zonodig verhoogd worden tot maximaal 3 dd 1.5 g.
Bij ernstige of snel progressieve ulcera is het raadzaam om direct prednison (1 mg/kg/dag) of ciclosporine (4 mg/kg/dg) te starten, en dit weer geleidelijk af te bouwen zodra de sulfasalazine op sterkte is en minimaal 4 weken is gegeven.

Overige dermatologische indicaties: in het algemeen is er weinig systematisch onderzoek gedaan naar het gebruik van sulfasalazine bij de inflammatoire neutrofiele dermatosen, laat staan naar de dosering. Voor de meeste indicaties is de range 2-3 dd 500-1000 mg.

Bij zogenaamde langzame acetyleerders dient lager te worden gedoseerd. Dit is echter niet a-priori bekend (zie voor meer achtergrondinformatie onder farmacogenetica).

Contra-indicaties

•	Overgevoeligheid voor sulfapreparaten of salicylaten. Kruisovergevoeligheid kan bestaan met andere sulfonamiden en met chemisch verwante stoffen zoals thiazidediuretica, sulfonylureumderivaten en acetazolamide.
•	Overgevoeligheid voor methylparahydroxybenzoaat (bij gebruik van de suspensie)
•	Porfyrie
•	Kinderen jonger dan 2 jaar
•	Ernstige lever- en/of nierfunctiestoornissen
•	G6PD-deficiëntie

Zwangerschap en lactatie
Sulfasalazine kan (zeker in doseringen tot 2 g), voor zover bekend zonder gevaar voor de vrucht, overeenkomstig het voorschrift worden gebruikt tijdens zwangerschap. Sulfasalazine kan in doseringen tot 2 gram tijdens de lactatieperiode worden toegediend. De concentratie sulfapyridine in de moedermelk is ongeveer de helft van die in het serum van de moeder. Mesalazine gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk.

Bijwerkingen

•	misselijkheid, anorexie, braken, buikpijn
•	hoofdpijn
•	reversibele oligospermie (kan leiden tot tijdelijke infertiliteit; herstelt binnen 8 weken na staken)

 
Minder frequent:

•	erytheem, pruritus, urticaria, koorts (drug fever), drug hypersensitivity syndrome, DRESS
•	hemolytische anemie en cyanose, methemoglobinemie
•	duizeligheid
•	gewrichtspijn
•	droge hoest
•	hematurie, proteïnurie en kristalurie
•	de huid en alkalische urine kunnen geel/oranje verkleuren
•	bij patiënten met astma kan een astma aanval uitgelokt worden

Zelden:

•	nefrotisch syndroom
•	leukopenie, megaloblastaire anemie, trombocytopenie, agranulocytose
•	LE-syndroom
•	toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom
•	toxische hepatitis, acute pancreatitis
•	perifere neuropathie
•	fibroserende alveolitis
•	aseptische meningitis (vooral na behandeling voor reumatoïde artritis), convulsies
•	depressie ?

Het risico van bijwerkingen is groter bij een dosering > 4 g/dag. De gastro-intestinale bijwerkingen treden vooral op in het begin van de behandeling en komen minder voor bij insluipend doseren. Bij de zgn. langzame acetyleerders komen relatief meer bijverschijnselen voor, meestal gerelateerd aan een te hoge totale serumspiegel van sulfapyridine (> 50 microg/ml), en wordt een lagere dosering aanbevolen.

Interacties
Antibiotica, die de darmflora beïnvloeden, remmen de omzetting van sulfasalazine. Salicylaten, ijzer en cholestyramine kunnen de resorptie van sulfasalazine in de darm verminderen. Sulfasalazine kan de resorptie van digoxine verlagen en beïnvloedt de resorptie en het metabolisme van foliumzuur (cave: foliumzuurdeficiëntie).

Overige maatregelen en voorzorgen

•	Voorzichtigheid is geboden bij lever- of nierfunctiestoornissen.
•	Voorzichtigheid is geboden bij astmapatiënten, aangezien die kunnen reageren met een astma-aanval of collaps.
•	Gebruik bij porfyrie kan een acute aanval uitlokken.
•	Vóór het starten van de behandeling en regelmatig gedurende de eerste 3 maanden dient een volledig bloedbeeldbepaling te worden uitgevoerd. Lever- en nierfunctie moeten voor en tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd.
•	Bij lichte allergische reacties kan worden geprobeerd desensibilisatie toe te passen.

Overdosering
Symptomen: met name gastro-intestinale klachten. Hoofdpijn, duizeligheid. Soms methemoglobinemie of sulfhemoglobinemie.

•	Staak de medicatie direct
•	Controleer Hb en methemoglobine
•	Geef extra vocht i.v. om de eliminatie te versnellen
•	Geef zonodig natriumwaterstofcarbonaat om kristalurie te voorkomen

Controles

Voor starten sulfasalazine:

•	G6PD deficiëntie uitsluiten
•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	serumkreatinine, ureum, natrium, kalium, urinezuur
•	ASAT, ALAT, AF, γ-GT
•	urine onderzoek kwalitatief (eiwit, hemoglobine) + sediment (kristalurie?)

Na 2 weken:

•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	serumkreatinine, ureum, natrium, kalium, urinezuur
•	ASAT, ALAT, AF, γ-GT
•	urine onderzoek kwalitatief (eiwit, hemoglobine) + sediment (kristalurie?)

Na 4 weken en 1 keer per maand gedurende de eerste 3 maanden (daarna op indicatie):

•	bloedbeeld (BSE, Hb, leukocyten, leukocytendifferentiatie, trombocyten, erytrocyten, MCV)
•	serumkreatinine, ureum, natrium, kalium, urinezuur
•	ASAT, ALAT, AF, γ-GT

Referenties

1.	Nurmohamed MT, Dijkmans BA. Efficacy, tolerability and cost effectiveness of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in rheumatoid arthritis. Drugs 2005;65:661-694.
2.	Fortun PJ, Hawkey CJ. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the small intestine. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:169-175.
3.	Juillerat P, Mottet C, Froehlich F, Felley C, Vader JP, Burnand B, Gonvers JJ, Michetti P. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Digestion 2005;71:31-36.
4.	Kyle S, Chandler D, Griffiths CE, et al. British Society for Rheumatology Standards Guidelines Audit Working Group (SGAWG). Guideline for anti-TNF-alpha therapy in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:390-397.
5.	Lebwohl M, Heymann WR, Berth-Jones J, Coulson I. Treatment of skin disease - Comprehensive therapeutic strategies. Mosby, New York, 2002.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.