BRAF remmers worden toegepast bij de behandeling van inoperabel en gemetastaseerd melanoom. De eerste twee FDA-approved BRAF remmers voor melanoma zijn Zelboraf (vemurafenib) en Tafinlar (abrafenib). Beide middelen horen tot de groep proteïnekinaseremmers. BRAF is een gen dat codeert voor het eiwit B-Raf (synoniemen: proto-oncogene B-Raf, murine sarcoma viral oncogene homolog B, asserine/threonine-protein kinase B-Raf). B-Raf stuurt de celgroei aan en mutaties in het gen kunnen kanker veroorzaken. Ook bij melanoma komt de BRAF mutatie voor, in circa de helft van de tumoren. BRAF remmers voor melanoma zijn in Nederland beschikbaar in de gespecialiseerde oncologische centra, en voor geselecteerde patiëntengroepen.

Vemurafenib
Vemurafenib (Zelboraf, tablet, omhuld 240 mg) wordt gebruikt bij de eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd BRAF V600-positief melanoom bij fitte patiënten. De ongunstige effecten van vemurafenib zijn over het algemeen hanteerbaar. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Vemurafenib onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren; deze eiwitten worden gevormd bij mutaties in het BRAF-gen waarbij substitutie van valine plaatsvindt op aminozuurpositie 600.


Bijwerkingen:
Zeer vaak ( > 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), papilloom van de huid, verruca seborrhoica. Hoofdpijn, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papulaire huiduitslag, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie. Verhoogd γ-GT. Vaak (1-10%): folliculitis. Basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Facialisparese, duizeligheid. Uveïtis. Hand-voetsyndroom, erythema nodosum, keratosis follicularis. Artritis. Verhoogd ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine, gewichtsafname. Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Perifere neuropathie. Occlusie van een vena retinae. Vasculitis. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Verhoogd ASAT. Zelden (0,01-0,1%): chronische myelomonocytische leukemie. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Verder zijn gemeld: nieuwe primaire melanomen, anafylaxie, dosisafhankelijke QT-verlenging, iritis.


Dabrafenib
Dabrafenib (Tafinlar, capsule, hard 50 mg, 75 mg) wordt gebruikt als monotherapie bij volwassenen met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dabrafenib remt BRAF-kinasen met oncogene mutaties (V600-mutaties). Hierdoor wordt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten onderbroken, welke betrokken zijn bij celproliferatie, differentiatie en secretie.


Bijwerkingen:
Zeer vaak (> 10%): papilloom. Hoofdpijn. Hoesten. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, hand-voetsyndroom. Gewrichtspijn, spierpijn, pijn in ledematen. Koorts, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak (1-10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon (huidrafels), basaalcelcarcinoom, actinische keratose. LVEF-afname. Hypofosfatemie, hyperglykemie. Obstipatie. Droge huid, jeuk, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte. Soms (0,1-1%): nieuw primair melanoom. Verlengd QT-interval. Overgevoeligheidsreacties, panniculitis. Uveïtis. Pancreatitis, (acuut) nierfalen, nefritis.


Behandeling van de bijwerkingen van BRAF-remmers:
Dosisverlaging indien mogelijk. Beschermen tegen zonlicht.
R/ Antihistaminica in hoge dosering bij jeuk
R/ Sunscreens met een hoge beschermingsfactor (50) gebruiken.
R/ Ureum crème bij hyperkeratose van de huid.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.