Dermatomyositis (DM), polymyositis (PM) en sporadische ‘inclusion body’-myositis (sIBM), ook wel idiopathische inflammatoire myopathieën of idiopathische myositiden genoemd, vormen een heterogene groep van ontstekingen van dwarsgestreepte spieren die meestal leiden tot krachtsverlies. De incidentie van de inflammatoire myopathieën is ca 2.5-7.8 per 100.000, daarbinnen is de klassieke dermatomyositis het meest frequent (1-6:100.000). Het komt vaker voor bij vrouwen (2:1) en bij donkere huid. De leeftijd ligt meestal tussen 40 en 60 jaar, bij de juveniele dermatomyositis tussen 4 en 14 jaar. Bij de meeste vormen ontstaat een geleidelijk toenemende (weken tot maanden) proximale (schoudergordel, bekkengordel) en vaak symmetrische spierzwakte, zich uitend in moeilijk opstaan, traplopen, tillen, haarkammen, vallen (bij inclusion-body myositis). De fijne motoriek van distale spieren en gelaatsmusculatuur treedt alleen in ernstige laatste fasen op, de oogspieren doen nooit mee, slikmusculatuur en nekspieren wel (dysfagie, hoofd overeind houden is vermoeiend). Verder vermoeidheid, spierpijn, spieratrofie. De sensibiliteit blijft intact, peesreflexen kunnen gestoord zijn. Bij dermatomyositis en polymyositis is de spierzwakte overwegend proximaal gelokaliseerd in de ledematen en bij sIBM ook distaal. Patiënten met DM en PM reageren vaak goed op een vorm van behandeling, maar er zijn ook moeilijk behandelbare varianten. Voor sIBM bestaat nog geen medicamenteuze behandeling.

Sommige dermatomyositis patiënten hebben alleen huidafwijkingen. Dit wordt dermatomyositis sine myositis genoemd, of amyopathische dermatomyositis. Dit is gedefinieerd als het hebben van de typische huidafwijkingen gedurende 6 maanden of langer zonder aanwezigheid van spierzwakte, verhoogde CK-waarden, of afwijkingen in EMG’s of een spierbiopt. Er is ook een subgroep met geringe of subklinische spierafwijkingen (geen objectiveerbare spierzwakte, licht verhoogde spier enzymen, geringe afwijkingen in EMG’s of spierbiopt). Dit wordt hypomyopathische dermatomyositis genoemd. Beide groepen samen worden samengevat als clinically amyopathic DM (CADM). Er zijn ook patiënten die geen huidafwijkingen hebben maar wel myositis.

Vroeger werd geen onderscheid gemaakt tussen deze inflammatoire (idiopathische) progressieve (proximale) myopathieën, nu worden dermatomyositis, polymyositis en inclusion body myositis beschouwd als aparte entiteiten. De verschillen staan in onderstaande tabel samengevat:

*	Geassocieerde (auto-immuun-) ziekten: m Crohn, vasculitis, primaire biliaire cirrhose, coeliakie, graft vs host disease, discoïde LE, spondylitis ankylopoetica, m. Behçet, myasthenia gravis, dermatitis herpetiformis, m. Hashimoto, Kawasaki disease, auto-immuun trombocytopenie, IgA-deficiëntie, hereditaire complement deficiëntie, voorts granulomateuze ziekten, sarcoidosis, agammaglobulinemie, gammopathie, hyper-eosinofiel syndroom, Lyme disease, acne fulminans, psoriasis.
**	Protozoa, cestodes, nematodes, tropische infecties, bacteriën.
***	Penicillamine (dermatomyositis, polymyositis), zidovudine (polymyositis), tryptofaan (dermatomyositis achtig beeld). Andere geneesmiddelen kunnen een niet-inflammatoire myopathie veroorzaken.

Dermatomyositis (DM) is een ontsteking met vooral lymfocytaire infiltratie in huid, in dwarsgestreepte spieren, en soms in andere organen, die aanleiding geeft tot huidafwijkingen en krachtsverlies. Er zijn aanwijzingen voor een stoornis van het immuunsysteem. De huidafwijkingen bij dermatomyositis treden meestal eerder op dan de spierafwijkingen. Dermatomyositis begint vaak met een karakteristiek oedeem en livide (blauw-paarse) verkleuring rond de ogen (bovenoogleden; heliotroop); voorts een erythemateus, later schilferend en met atrofie, hypo- en/of hyperpigmentatie gepaard gaand maculopapulair exantheem in gelaat (voorhoofd, kaken, nek) en op het bovenlichaam (in hals/coeur gebied vaak V-vormig, 'Shawl sign'), ook elders, zoals de strekzijde v.d. extremiteiten, de knokkels (Gottron's sign), knieën, ellebogen, malleoli. Wordt erger door zonlicht. De huidafwijkingen kunnen jeuken of branderig aanvoelen. Vaak gedilateerde en getromboseerde capillaire loops in de nagelriemen, irregulaire verdikte nagelriemen en cuticulae, ruwe, groezelig aandoende huid vingertoppen. Ruwe, groezelige huid van de vingers, met hyperkeratose, wordt ook gezien bij het antisynthetase syndroom; dit wordt mechanic hands genoemd. Er bestaat ook een zeldzame variant waarbij er ook huidafwijkingen zijn die sterk lijken op pityriasis rubra pilaris: Wong type dermatomyositis. Een andere zeldzame variant is de anti-MDA5-associated dermatomyositis, waarbij vaak cutane ulcera voorkomen en een snel progressieve interstitiële longziekte kan ontstaan.

Binnen de groep dermatomyositis bestaan verschillende subtypes, vaak geassocieerd met specifieke antistoffen (anti-Mi2, -MDA5, -NXP2, -TIF1, en -SAE) die van elkaar verschillen qua huidmanifestaties, systemische betrokkenheid, en risico op onderliggende maligniteiten.

Huidafwijkingen bij dermatomyositis:
1. Het teken van Gottron: symmetrisch gelokaliseerde erythemateuze of livide, soms atrofische maculae, met of zonder oedeem, aan interfalangeale of metacarpofalangeale gewrichten, ellebogen, knieën en mediale malleoli.
2. Gottron-papels: symmetrisch gelokaliseerde, livide niet-schilferende papels aan de dorsale zijden van de interfalangeale en/of metacarpofalangeale gewrichten, dorsale zijde ellebogen, knieën of mediale malleoli.
3. Heliotroop erytheem (rood-violetachtige verkleuring van de bovenoogleden of het periorbitale weefsel met of zonder oedeem.
4. Erytheem symmetrisch gelokaliseerd aan de dorsale zijde van de handen, vingers, strekzijde armen en benen, schouders en nek (shawl sign), coeur, gelaat en voorhoofd.
5. Poikiloderma atrophicans vasculare (erytheem, teleangiëctasieën, hypo- en hyperpigmentatie en atrofie van de schouders, rug, lumbale streek en coeur).

Verder kunnen voorkomen: periunguaal erytheem, teleangiëctasieën, rafelige nagelriemen met scheurtjes en loshangende velletjes (monteurs handen, mechanics hands), pigmentatie van het gelaat, de nek en op andere plaatsen, calcificaties van huid of spier, sclerodactylie, gezwollen handen, ulcus aan de vingertop(pen), ulcus aan de strekzijde van gewrichten, livedo reticularis, fenomeen van Raynaud, erytrodermie, urticaria, hypertrichosis, folliculaire hyperkeratosis, neusseptumperforaties, panniculitis, acanthosis nigricans, bullae, alopecia, dermatitis van het hoofd en lipoatrofie. Zie ook de tabel huidafwijkingen bij dermatomyositis.







Verschijnselen van skeletmusculatuur
Verschijnselen van de musculatuur zijn niet altijd aanwezig en kunnen gedurende het beloop afwezig blijven (amyopathische DM). Overwegend symmetrische, proximale zwakte, spierpijn vooral bij inspanning en snelle progressie (in weken of maanden) passen bij DM. Slikstoornissen wijzend op zwakte van de farynxmusculatuur en/of de oesophagusmusculatuur zijn bij DM gerapporteerd en bij groepen patiënten met DM en PM.

Histologie:
Spierfasciebiopt: perivasculair infiltraat in inter-fasciculaire septa, perifasciculaire atrofie, endotheel hyperplasie, fibrine thrombi, afsluiting, necrotische vezels door micro-infarct.
Huidbiopt: basaal discrete vacuolaire veranderingen en af en toe apoptotische keratinocyten. Soms hyperkeratose, soms atrofie van de epidermis. Ondergelegen dermis toont in de bovenste helft van de reticulaire en ook papillaire dermis opvallende toename van mucine tussen de collageenvezels. Verder een perivasculair infiltraat van CD4+ lymfocyten. Soms milde endotheel schade, verminderde of gedilateerde capillairen.



Verschijnselen van andere organen
ECG-afwijkingen, hartaandoeningen, kortademigheid t.g.v. interstitiële longfibrose en spierzwakte, verhoogd risico op maligniteiten. Er is geen evidence over de diagnostiek die dient te worden verricht naar een primaire tumor wanneer DM is gediagnosticeerd. In de Daniël den Hoedkliniek (Rotterdam) wordt het volgende schema aangehouden (zie tabel).



Pathogenese:
Volgens de huidige inzichten zijn DM en PM immuungemedieerde aandoeningen, uitgelokt door omgevingsfactoren bij individuen die hiervoor een genetisch bepaalde gevoeligheid hebben. Zo blijken bijna alle individuen met DM, PM en anti-Jo-1-antilichamen het HLA-antigeen DR52 te bezitten. Wat omgevingsfactoren betreft, is met name aandacht besteed aan de rol van virussen bij de inductie van DM en PM. Hoewel deze myositiden na bepaalde virusinfecties kunnen optreden, zijn er geen bewijzen dat ze door virusinfecties worden veroorzaakt. DM en PM lijken wel een relatie te hebben met auto-immuniteit. Enerzijds komen DM en PM frequent voor in associatie met een inflammatoire bindweefselziekte, anderzijds zijn verschillende auto-antistoffen vaak aanwezig. De aanwezigheid van deze antistoffen is gerelateerd aan de klinische symptomatologie en de reactie op immunosuppressieve therapie, maar hun pathofysiologische betekenis is onduidelijk.
Belangrijke aanwijzingen voor de auto-immuungenese van DM en PM komen ook uit de histopathologische bevindingen in biopten van aangedane spieren. Bij PM worden deze geacht te wijzen op een cellulaire immuunreactie gericht tegen spiervezels en pathologie van de spier bij PM en bij DM op humorale immuunmechanismen en vasculopathie. Sporadische ‘inclusion body’-myositis (sIBM) kan als een aparte entiteit worden beschouwd. Deze onderscheidt zich van DM en PM door een ander klinisch beeld en door typische histopathologische afwijkingen. Deze betreffen endomysiale ontsteking met infiltratie van cytotoxische T-cellen en macrofagen in spiervezels, en de aanwezigheid in spiervezels van vacuolen, amyloïddeposities en tubulofilamenteuze inclusies. Ook het ontbreken van een reactie op immunosuppressieve behandeling ondersteunt de stelling dat sIBM een aparte entiteit is. De pathogenese van sIBM is niet bekend. Er is gesuggereerd dat verhoogde expressie van amyloïd-proteïne in verouderende spiervezels aan de ziekte ten grondslag ligt.
Bij dermatomyositis ziet men naast duidelijke vaatschade veel B-cellen, CD4 (helper) T-cellen, macrofagen, en weinig lymfocyten invasie rond de vezels, wijzend op een humoraal mechanisme. Complement deposities (C5b-9 Membrane Attack Complex) in de capillairen zijn aangetoond. Bij polymyositis en inclusion-body myositis is geen microangiopathie, wel zijn vele CD8 (suppr/cytotox) T-cellen aanwezig rond de spiervezels, waarop het MHC-I antigeen aantoonbaar is, hetgeen niet voorkomt op het sarcolemma van normale spiervezels. Een antigeen target in samenhang met (in het centrum van?) het MHC-I complex wordt vermoed. Er is een aanlegfactor (HLA DR3 en DRw52, daarnaast zou ook een retrovirusinfectie (HIV) de trigger kunnen zijn. Auto-antilichamen tegen nucleaire en cytoplasmatische antigenen zijn in 30% v.d. patiënten aanwezig. Bij een subgroep met tevens interstitiële longafwijkingen wordt in 50% het anti-Jo-1 (anti-histidyl-t-RNA synthetase) gevonden (antisynthetase syndroom).


Laboratoriumonderzoek:
Algemeen hematologisch en klinisch chemisch onderzoek. Ferritine. Eiwitspectrum (alpha2 en gamma globuline). Myositis-specifieke auto-antilichamen (dermatomyositis immunoblot). De meest gangbare blot test op antistoffen tegen Jo-1, Mi-2, Ku, PM-Scl75, PM-Scl100, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ, TIF1gamma, MDA5, NXP2, SAE1, HMGCR, Cn1A en Ro52. Er is op indicatie ook een andere blot (ILD blot) beschikbaar met 3 extra antistoffen die geassocieerd zijn met antisynthetase syndroom, deze test op Jo-1, Mi-2, Ku, PM-Scl75, PM-Scl100, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ, Ha, Ks, Zo, TIF1gamma, MDA5, NXP2, SAE1, en Ro52.
C4, CH50, IgG, IgA, IgM, circulerende immuuncomplexen, LE-cascade onderzoek, reumaserologie. In geval van polymyositis is uitgebreid aanvullend onderzoek nodig om andere oorzaken uit te sluiten.
Spier-enzymen: ALAT, ASAT, LDH, aldolase, CPK. Creatinine kinase (CK, CPK) is vaak fors verhoogd (10-50 x normaal), maar dit hoeft niet. De leverenzymen zijn ook verhoogd, soms wordt eerst aan leverziekte gedacht. In urine kan myoglobine worden gevonden. Elektromyografie: signalen passend bij myopathie, niet specifiek. Bij chronische ziekte en spierregeneratie soms gemengde signalen passend bij neuropathie en neurogene oorzaken. Bij 30% v.d. inclusion-body myositis wijst het EMG op axonale neuropathie.
Spier-biopt is altijd nodig (consult neurologie). Bij voorkeur plastic insluiting i.v.m. inclusion-bodies.

Onderzoek naar maligniteiten:
Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat bij volwassenen met bepaalde vormen van dermatomyositis, specifiek bij aanwezigheid van anti-TIF1 of anti-NXP2, dermatomyositis screenend onderzoek naar maligniteiten (vooral van ovarium, maag, longen, mammae) nodig is. Ook bij anti-SAE en bij MSA negatieve DM is er een licht verhoogd risico. Aanbevolen wordt nauwkeurig lichamelijk onderzoek (incl. onderzoek onderbuik en RT), consult gynaecoloog (VT), algemeen hematologisch en klinisch chemisch onderzoek bloed en urine, X-thorax, faeces op occult bloed, en zelfs een sigmoïdoscopie. Een deel van dit onderzoek jaarlijks herhalen.

Therapie:
Vroeg starten met voorzichtige fysiotherapie, om te sterke afname van nog gezonde spiermassa te voorkomen. Subcutane calcificaties zijn moeilijk te behandelen. Soms is excisie nodig. Difosfonaten, aluminiumhydroxide, probenecid, colchicine en coumarine zijn niet erg succesvol.
R/ prednison in hoge dosering: 1 mg/kg per dag in één gift. Bij effect na 3-4 weken afbouwen in 10 weken naar 1 mg/kg om de dag. Indien mogelijk op geleide van symptomen (kracht, energie) verder afbouwen. Indien na 3 maanden hoge dosering geen verbetering optreedt (cave inclusion-body myositis of overgang in steroïd-myopathie), versneld afbouwen en gelijktijdig andere niet-steroïdale immunosuppressiva (azathioprine) starten. Azathioprine kan ook in combinatie gegeven worden, als steroïd-sparende therapie, of bij bijwerkingen van prednison.
R/ Imuran (azathioprine), 3 mg/kg per dag, gedurende 4-6 maanden. Bij effect elke 4 weken dagdosis met 25 mg verminderen.
R/ methotrexaat 15-25 mg per week.
R/ mycofenolaat mofetil 1500 mg per dag.
R/ ciclosporine 5 mg/kg/dag verdeeld over 2 giften.
R/ hydroxychloroquin 2 dd 200 mg.
R/ intraveneuze immunoglobulinen (IvIg) 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Bij goed effect interval verlengen naar 1 x per 6 weken. Indien na 1 maand prednison onvoldoende verbetering wordt bereikt.
R/ rituximab 1000 mg/m² i.v., na 2 weken herhalen.
R/ Endoxan (cyclofosfamide) 1.1 mg/kg/dag in combinatie met prednison. Als monotherapie 1.5-2 mg/kg. Maximaal 3 mg/kg.

Studies zijn gaande naar nieuwe middelen waaronder tocilizumab, aletuzumab, abatacept, infliximab, anakinra, eculizumab, apremilast.

Juveniele dermatomyositis (JDM) (tot 16 jaar) wordt onderscheiden van DM op volwassen leeftijd vanwege vaak ernstiger en meer uitgebreide vasculitis van huid en organen, vaker voorkomen van calcinosis en niet aangetoond zijn van associatie met maligniteiten. Juveniele dermatomyositis is zeldzaam (1.9-4.1 per miljoen kinderen) maar wel de meest voorkomende vorm van juveniele myopathie. Het begint meestal rond 7 jaar en komt 2 x vaker voor bij meisjes. De oorzaak is onbekend, mogelijk wordt het getriggerd door luchtweg- of darminfecties.

Klinisch beeld:
Symmetrische spierzwakte, vooral in proximale extremiteiten, soms ook romp- en halsspieren. Oedeem, pijn of induratie van de spieren, algehele malaise, koorts. Huidafwijkingen (heliotrope rash, Gottronse papels, abnormale capillairen nagelriem, calcificatie) kunnen voorafgaan aan de spierklachten, maar ontstaan meestal enkele weken erna. Soms artritis, in zeldzame gevallen interstitieel longlijden en gastro-intestinale verschijnselen zoals perforaties of bloedingen. De diagnose wordt gesteld als er huidafwijkingen zijn en ≥ 3 andere criteria uit onderstaande tabel van Bohan en Peter; bij 2 andere criteria wordt de diagnose overwogen. In de praktijk wordt bij kinderen vaak afgezien van een spierbiopt.



Diagnostiek:
MRI-scan met vetsuppressie: toegenomen signaalintensiteit bij inflammatie van spierweefsel. Capillaroscopie van de nagelriemen: verlengde en tortueuze capillairen, verminderde dichtheid van capillairen met soms avasculaire gebieden en reuzencapillairen. Spierbiopt. Autoantistoffen: anti-Jo1, anti-Mi2 en anti-SRP zijn bij de juveniele variant in minder dan 10% van de patiënten positief. Anti-P155/140 (TIF1-γ) is het meest voorkomende autoantilichaam bij juveniele dermatomyositis (bij circa 22-36% aanwezig, vooral positief bij veel huidafwijkingen). Bij volwassenen is anti-P155/140 (TIF1-γ) gerelateerde dermatomyositis vaker paraneoplastisch, maar bij kinderen niet. Anti-MJ (NXP-2) komt bij 12-25% van de juveniele patiënten voor (associatie met calcinose).

Therapie:
R/ prednisolon 1-2 mg/kg/dag verdeeld over 3 giften, binnen dagen tot weken resultaat. Na 4 tot 6 weken afbouwen. Bij onvoldoende resultaat intraveneus methylprednisolon beschreven. Kan worden gecombineerd met methotrexaat of ciclosporine.
R/ methotrexaat tot 1 jaar na remissie.
R/ ciclosporine.
R/ intraveneuze immunoglobulinesn
R/ cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaatmofetil
R/ biologicals zoals rituximab en infliximab.

Circa een derde van de kinderen gaat binnen 2 jaar in blijvende remissie. De overige patiënten hebben periodes van remissies en recidieven. De gemiddelde ziekteduur is 7.7 jaar. Zonder behandeling overlijdt een derde van de kinderen aan gevolgen van de ziekte, een derde ontwikkelt uitgebreide complicaties en een derde herstelt restloos. Vroege start van behandeling geeft minder kans op complicaties.

Sommige dermatomyositis patiënten hebben alleen huidafwijkingen. Dit wordt dermatomyositis sine myositis genoemd, of amyopathische dermatomyositis. Dit is gedefinieerd als het hebben van de typische huidafwijkingen gedurende 6 maanden of langer zonder aanwezigheid van spierzwakte, verhoogde CK-waarden, of afwijkingen in EMG’s of een spierbiopt.

Polymyositis (PM) is een ontsteking met vooral lymfocytaire infiltratie in dwarsgestreepte spieren die aanleiding geeft tot krachtsverlies. Er zijn aanwijzingen dat de aandoening het gevolg is van een stoornis in het immuunsysteem. Geen duidelijke diagnostische criteria, begint traag en onopgemerkt, de diagnose wordt gesteld door exclusie van: myopathie oog- of gelaatspiertjes, familiaire neuromusculaire spierziekten, blootstelling aan myotoxische geneesmiddelen of toxinen, endocrinopathie, neurologische oorzaken van spierziekte/atrofie, en biochemische (enzymdeficiënties etc.) oorzaken of inclusion-body myositis.

Oorzaken:
penicillamine en zidovudine veroorzaken een sterk op polymyositis lijkende inflammatoire myopathie. Andere geneesmiddelen (emetine, chloroquine, steroïden, cimetidine, ipecac, lovastatine) kunnen een toxische niet-inflammatoire myopathie veroorzaken. Parasitaire polymyositis wordt veroorzaakt door o.a. Toxoplasma, Trypanosoma, Cysticercus, Trichinella. Tropische polymyositis (pyomyositis) is een suppuratieve myositis door S. aureus, Yersinia, streptokokken, e.a. anaëroben. Dit beeld wordt nu soms bij AIDS gezien. Ook Borrelia burgdorferi en Legionella pneumophila worden genoemd.

Histologie:
Verspreid infiltraat tussen de fascicula (endomysium), geen perifasciculaire atrofie, geen vaatafwijkingen.

Sporadische ‘inclusion body’-myositis (sIBM) is een langzaam progressieve ziekte van dwarsgestreepte spieren van onbekende origine, optredend in vooral de tweede helft van het leven, gepaard gaande met overwegend lymfocytaire ontsteking in dwarsgestreepte spieren en karakteristieke structuurafwijkingen in spiervezels aanleiding gevend tot spierzwakte, meer distaal (bij 50% aantasting voet extensoren en vinger flexoren), soms asymmetrisch, soms selectief (quadriceps, iliopsoas, triceps, biceps), en niet reagerend op therapie. De diagnose berust echter op de karakteristieke histologie in het spierbiopt.

Histologie:
Inclusion-bodies: spleet-vormige vacuolen met daarin basofiele granula, voorts eosinofiele cytoplasma insluitsels, en verspreid infiltraat in endomysium, geen perifasciculaire atrofie.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.