FAMMM-syndroom (Familial Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome); Dysplastisch Naevus Syndroom (DNS); familiaal melanoom; erfelijk melanoom
Het was al langer bekend dat sommige patiënten zeer veel dysplastische naevi hebben en inherent daaraan een verhoogde kans op het ontstaan van melanomen, en dat dit ook familiair kan voorkomen. Dit syndroom staat bekend onder de naam dysplastisch naevus syndroom, BK-mole syndroom (B.K. was een patiënt), of hereditair dysplastisch naevus syndroom (OMIM 155600). De nieuwe internationale naam voor erfelijk melanoom is FAMMM-syndroom (Familial Atypical Multiple Mole/Melanoma syndrome). Bij circa 40% van de patiënten met FAMMM syndroom kan een mutatie in het CDKN2A gen worden gevonden, en bij 3% in het CDK4 gen. Niet alle patiënten met FAMMM syndroom hebben veel (atypische) naevi, het kan ook gaan om maar enkele naevi. De diagnose wordt niet gesteld op het klinisch beeld maar op het voorkomen van melanomen in de familie.



Criteria voor de diagnose FAMMM syndroom
De diagnose FAMMM syndroom wordt op klinische gronden gesteld als melanoom voorkomt bij twee eerstegraads familieleden of bij drie familieleden ongeacht de graad.

Gezien de samenhang tussen aanleg voor melanoom en voor pancreascarcinoom is er ook verdenking op FAMMM bij voorkomen van de combinatie melanoom en pancreascarcinoom (bij één patiënt of bij verschillende familieleden). Het belangrijkste met FAMMM geassocieerde gen is het CDKN2A (p16) gen op chromosoom 9p.
Bij erfelijke aanleg voor melanoom treden de huidtumoren op relatief jonge leeftijd op en zijn er vaak (bij > 30% van de patiënten) multipele melanomen. Omgekeerd is bij multipele melanomen DNA-diagnostiek geïndiceerd. Een jonge leeftijd waarop de diagnose melanoom wordt gesteld lijkt op zich onvoldoende reden voor DNA-diagnostiek.
Voor p16-mutatiedragers is de kans op melanoom circa 70%. De kans wisselt naar geografische localisatie van de betreffende bevolkingsgroep. Mutatiedragers hebben een verhoogde kans op pancreascarcinoom. Er zijn aanwijzingen, dat dragers van de specifieke p16-Leiden mutatie (een 19bp deletie) een verhoogde kans hebben op hoofd-hals tumoren en op longkanker.

Het LUMC geeft de voorkeur aan de term familiair melanoom in plaats van FAMMM syndroom (zie verder) en hanteert ook een scherpere definitie (drie of meer verwanten met invasief melanoom waarvan twee eerstegraadsverwanten van de patiënt zijn, en waarbij de aangedane personen eerste- of tweedegraads verwant moeten zijn).

DNA-diagnostiek
Patiënten met verdenking op erfelijk melanoom komen in aanmerking voor CDKN2A-mutatiediagnostiek. Dit kan worden bepaald in Leiden (zie aanvraagformulier). Bij ongeveer 40% van de families met erfelijk melanoom wordt een kiembaanmutatie in dit gen gevonden. In de andere circa 60% van de families spelen andere grotendeels nog onbekende genen een rol.

In onderstaande tabel staan kenmerken van patiënten voor wie de kans op dragerschap van een CDKN2A-mutatie 10% of meer is.



In families met een pathogene CDKN2-mutatie is de kans op melanoom voor niet-dragers van de mutatie mogelijk verhoogd ondanks de gunstige testuitslag, door andere invloeden, die in die familie bijdragen aan de kans op de tumor (andere gezamenlijke aanlegfactoren, gezamenlijke blootstelling aan zonlicht). In onderstaande tabel staan de risico’s op kanker in families met de specifieke p16-Leiden mutatie en het hierop afgestemde beleid.



Overervingspatroon
Het overervingspatroon van het FAMMM syndroom is autosomaal dominant.

Preventieve maatregelen en screening

•	Bij FAMMM patiënten die een melanoom hebben of waarbij de mutatie is aangetoond wordt levenslange jaarlijkse controle aanbevolen.
•	Ook voor eerstegraads verwanten van deze patiënten (kinderen, ouders, broers) wordt jaarlijks onderzoek van de huid geadviseerd, vanaf 12-jarige leeftijd.
•	Als bij de index-patiënt een mutatie is gevonden, en de eerste graads verwanten zijn onderzocht en ze hebben deze mutatie niet, dan hoeven ze niet jaarlijks te worden gecontroleerd. Wel blijven opletten en bij verdachte of nieuwe plekken de huid laten beoordelen.
•	Bij tweedegraads verwanten van melanoompatiënten en mutatiedragers eenmalig onderzoek door dermatoloog; follow-up alleen indien bij deze tweedegraads verwanten het DNS-phenotype (zeer veel naevi, atypische naevi) aanwezig is.
•	Instructie voor regelmatig zelfonderzoek (met behulp van partner).
•	Zonprotectie
•	Bij patiënten vanaf 45 jaar met een aangetoonde CDKN2-mutatie wordt geadviseerd om jaarlijks screenend onderzoek te doen naar pancreascarcinoom. Dit kan door middel van een echo (of een MRI abdomen). Verwijs hiervoor door naar een MDL arts in één van de centra die onderzoek doen naar deze mutatie (AMC, UMCU, UMCG, of Erasmus MC). Screenen bij CDKN2-mutatie lijkt zinvol, NNS (number needed to screen) is 51, dat wil zeggen dat er 51 patiënten gescreend moeten worden om één pancreaskopcarcinoom te vinden. Een aantal zaken moeten nog worden uitgezocht: welke diagnostiek, hoe sensitief is die, welke stadia worden gevonden, en bij welk percentage kan curatief geopereerd worden.
•	Er zijn patiënten die klinisch voldoen aan de criteria van FAMMM syndroom maar die geen genetisch onderzoek willen laten doen om diverse redenen. Informeer de patiënt over het verhoogd risico op pancreascarcinoom. Omdat een echo geen belastende test is, is het een optie ook bij deze patiënten > 45 jaar een echo pancreas aan te vragen of door te verwijzen naar de MDL arts.

Erfelijk melanoom volgens de visie van het LUMC
In 2018 verscheen een publicatie van Balk AB et al. in het NTVDV met een nieuwe visie op het erfelijk melanoom die afwijkt van de internationale definities en adviezen. Zij adviseren om de termen dysplastisch naevus syndroom en familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndroom niet meer te gebruiken. Omdat met dysplastisch naevus syndroom patiënten worden bedoeld met multipele dysplastische naevi, met of zonder familiaire belasting. Deze patiënten kunnen beter worden aangeduid als patiënten met multipele atypische naevi, zonder de term syndroom te gebruiken. De term FAMMM-syndroom wordt gebruikt voor patiënten met erfelijk melanoom op basis van een CDKN2A-mutatie, maar die term is verwarrend omdat niet alle patiënten multipele atypische naevi hebben. De term familiar melanoom heeft de voorkeur.

Voor de klinische diagnose familiair melanoom hanteert het LUMC de volgende criteria:

•	Familie met drie of meer verwanten met invasief melanoom waarvan twee eerstegraadsverwanten van de patiënt zijn, en waarbij de aangedane personen eerste- of tweedegraads verwant moeten zijn, of:
•	Familie met twee of meer eerstegraadsverwanten met invasief melanoom waarvan één verwante met multipele melanomen.

Eerstegraads verwanten zijn ouders, kinderen, broers en zussen. Tweedegraads verwanten zijn grootouders, kleinkinderen, ooms en tantes, neefjes en nichtjes (kinderen van broers en zussen).

Het advies is om patiënten die aan deze criteria voldoen te verwijzen naar een klinisch geneticus, omdat bij 20-30% een gendefect wordt gevonden. Meestal een mutatie in het CDKN2A-gen. In Nederland gaat het in de meeste gevallen om een specifieke variant, een 19-basenparen deletie in exon 2 die ook wel de p16-Leiden-mutatie wordt genoemd. Andere gendefecten die gevonden kunnen worden zijn mutaties in BAP1, CDK4, TERT, POT1, TERF2IP, ACD en MITF.

Ook in de volgende situaties wordt geadviseerd te verwijzen naar een klinisch geneticus:

•	Familie met twee eerstegraadsverwanten met een invasief melanoom waarvan ten minste één gediagnostiseerd < 40 jaar
•	Familie met twee eerstegraadsverwanten met invasief melanoom en een verwante met pancreascarcinoom (aan dezelfde kant in de familie)
•	Familie waarbij naast cutaan melanoom ook oogmelanoom, mesothelioom, niercelcarcinoom, of BAP1-geïnactiveerde melanocytaire naevi voorkomen (verdenking op BAP1-geassocieerd erfelijk tumorsyndroom)
•	Persoon met drie of meer melanomen, of melanoom en pancreascarcinoom
•	Persoon met melanoom vastgesteld op uitzonderlijk jonge leeftijd (< 18 jaar)

Vervolgens zijn er verschillende uitkomsten mogelijk: patiënt voldoet aan de klinische diagnose familiair melanoom maar er is geen DNA diagnostiek gedaan (soms wil een patiënt dat niet), of er wordt geen bekende mutatie gevonden; of patiënt heeft de CDKN2A mutatie, of de BAP1 mutatie, of een pathologische mutatie in TERT, POT1, TERF2IP, ACD of MITF, of patiënt heeft familiair melanoom maar een variant of uncertain significance (VUS) in CDKN2A, CDK4, BAP1, POT1, TERT, TERF2IP, ACD of MITF. Voor al deze verschillende varianten heeft het LUMC een advies voor screening en controle opgesteld:









Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
dr. L.A.A. Gerbens. Dermatoloog, Amsterdam UMC.