Het
Griscelli syndroom (GS) is een autosomale recessieve
aandoening met afname van pigment in de huid en in het haar. Bij sommige varianten
kunnen ook neurologische of immunologische stoornissen optreden. Klinisch is
er een hypopigmentatie van de huid en zijn de haren meestal zilver grijs. Melanosomen
worden wel gevormd maar er is een stoornis in het intracellulaire transportmechanisme
van melanosomen. In de melanocyten is perinucleair een ophoping van melanosomen
zichtbaar. Het defect zit in een gen voor het eiwit RAB27A-MLPH-MYOVA dat betrokken
is bij intracellulair melanosoomtransport. Er worden drie subtypes van het Griscelli
syndroom onderscheiden, berustend op genmutaties in MYOVA, RAB27A of MLPH die
leiden tot een defect in één van de componenten van het eiwitcomplex.
Het
Griscelli syndroom type 1 (GS1,
OMIM
214450) wordt veroorzaakt
door mutaties in het myosine VA gen (MYOVA) dat gelokaliseerd is op de lange
arm van chromosoom 15, locus 15q21. Het MYOVA gen codeert voor het motoreiwit
myosine VA dat sterk tot expressie komt in melanocyten in de huid en tevens
een belangrijke rol speelt in neuronen in de hersenen. Het ziektebeeld van GS1
wordt dan ook gekenmerkt door hypopigmentatie en ernstige neurologische afwijkingen
zoals psychomotorische retardatie en convulsies.
Het
Griscelli
syndroom type 2 (GS2,
OMIM
607624) is het gevolg
van mutaties in het RAB27A gen en is het meest voorkomende GS type. Het RAB27A
gen ligt net zoals myosine VA op locus 15q21. RAB27A codeert voor een klein
GTPase eiwit dat een rol speelt in de intracellulaire secretorische signaalweg
RAB27A. RAB27A speelt een belangrijke rol bij het melanosoomtransport en in
tegenstelling tot myosine VA is RAB27A wel betrokken bij de controle van het
immuunsysteem. Zo speelt RAB27A een rol bij de exocytose van cytolytische granules
in cytotoxische T-lymfocyten en NK-cellen (Natural killer cellen), een signaalweg
die essentieel is voor de immuniteit. Patiënten met RAB27A-deficiënte T-lymfocyten
zijn niet in staat om een adequate cytotoxische T-cel respons te ontwikkelen,
terwijl MYOVA-deficiënte T-lymfocyten wel een adequate respons geven. Dit verklaart
waarom patiënten met GS2 naast hypopigmentatie recurrente infecties en potentieel
dodelijke immuniteitsstoornissen kunnen hebben, al dan niet geassocieerd met
een hemofagocytair syndroom. Alleen een beenmergtransplantatie geeft kans op
genezing bij Griscelli syndroom type 2.
Het
Griscelli syndroom
type 3 (GS3,
OMIM
609227) ontstaat door
mutaties in het melanophiline gen (MLPH) wat gelegen is op chromosoom 2q37.
Het syndroom geeft enkel dermatologische afwijkingen (hypopigmentatie), er treden
geen immunologische of neurologische manifestaties op.
Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.