Ichthyosis vulgaris wordt gekenmerkt door een droge huid met fijne lamellaire of schubachtige schilfering. Er bestaat een frequent voorkomende (1 op 250) autosomaal dominante vorm (ADI), waarbij er in de epidermis een tekort is aan het eiwit fillagrine, en een zeldzamere (1 op 2000 jongens) X-gebonden recessieve vorm (XRI), die berust op een steroidsulfatase deficiëntie. Als er alleen maar een droge huid is zonder dat specifiek deze genetische varianten van ichthyosis vulgaris bedoeld worden dan wordt de term xerodermie of xerosis cutis of ichthyosis levior gebruikt. Patiënten met atopisch eczeem hebben ook een droge huid. Een deel van de patiënten met atopisch eczeem heeft ook een mutatie in het gen voor filaggrine, en veel patiënten met ichthyosis vulgaris zijn atopisch. Ichthyosis vulgaris kan een onderdeel zijn van een ander syndroom (ichthyosis vulgaris syndromen).



Daarnaast bestaan er congenitale ichthyosis varianten die veel ernstiger zijn, waarbij al vanaf de geboorte de huid zeer droog is, en waarbij ook een collodion baby of harlekijn foetus kan voorkomen. Een harlekijn foetus wordt gezien bij ABCA12 geassocieerde autosomaal recessieve congenitale ichthyosis. Een andere variant, waarbij een collodion baby kan voorkomen, is de lamellaire ichthyosis, die wordt onderverdeeld in een erytrodermische variant (EARLI) en een niet-erytrodermische variant. Congenitale ichthyosiforme erythroderma (CIE) lijkt op lamellaire ichthyosis maar is milder. Zie voor de DD van ichthyosis syndromen en andere syndromen die een neonatale / congenitale erytrodermie kunnen veroorzaken de tabel op de pagina erythroderma ichthyosiformis congenita. De volgende groep zijn de epidermolytische ichthyosis varianten, waarbij blaarvorming kan optreden: bullous congenital ichthiosiform erythroderma (Brocq) (BCIE), annulaire epidermolytische ichthyosis (AEI), ichthyiosis bullosa Siemens IBS, en ichthyiosis hystrix Curth Macklin. Ook kan ichthyosis onderdeel zijn van bijzondere syndromen waarbij er meer afwijkingen zijn dan alleen een droge huid, zoals het Chanarin Dorfman syndroom, Sjögren-Larsson syndroom, Netherton syndroom (ichthyosis linearis circumflexa), en trichothiodystrofie met ichthyosis. Zie onderstaande tabel. Deze tabel is niet compleet, er bestaan meer (zeldzame) ichthyosis syndromen, en van steeds meer ziekten wordt ook het gen geïdentificeerd. Raadpleeg OMIM en schakel zonodig een klinisch geneticus in.



Therapie:
Algemene maatregelen: een droge omgeving (airconditioning, te warm gestookt, winter) voorkomen. In tegenstelling tot ichthyosis levior en xerosis is frequent (1-2 dd) baden nuttig, mits niet te heet, geen agressieve zepen, maar water met NaCl of badolie, gevolgd door direkt insmeren met vette zalven of hygroscopische (ureum) of keratolytische (zuren, zie onder) stoffen in licht vette basis. Indien de verhoorning op de voorgrond staat moet de therapie meer gericht zijn op het inbrengen van water dan van vet. Bij jonge kinderen liever geen preparaten met salicylzuur gebruiken i.v.m. intoxicatiegevaar. Zie ook onder producten voor de droge huid.
R/ Balneum Hermal baden, badzout/keukenzout (ca 9 g/l) in badwater, of Na-bicarbonaat (100 g/bad).
R/ zalven, zie indifferente middelen, bv. paraffine liquidum-vaseline aa, of lanette vaseline aa.
R/ ung emulsificans BP (alc. cetostearylicus 270, Na-laurylsulfas 30, aqua 10, vaselinum 500, paraffine liq. 200) is een vette basis uit de British Pharmacopee die ook goed zou bevallen.
R/ ureum 10-20% in vaseline 20% in cremor cetomacrogolis.
R/ Calmurid (goed uitsmeerbare specialité).
R/ ureum 10% in cremor cetomacrogolis FNA.
R/ ureum 10%, aqua purificata 20%, in ung cetomacrogolis.
R/ Cremor urei 10% (Bipharma): ureum 10%, aqua pur 10%, soya oleum emulgatum 80%.
R/ Emulgatum urei 10% (Bipharma): ureum 10%, aqua pur 20%, soya oleum emulgatum 70%.
R/ Arachidis emulgatum urei 10% (Bipharma): ureum 10%, aqua 10%, arachidis oleum emulgatum 80%.
R/ natriumdruivenzuur 5% of acidum lactum 5-10% in vaseline 20% in cetomacrogolcrème.
R/ wijnsteenzuur 2.5-5%, propyleenglycol 10%, aqua 40% in ung cetomacrogolis.
R/ salicylzuur 3-10% in ung leniens FNA, of 2% in ung emulsificans BP.
R/ ethylalcohol 20, propyleenglycol 60, hydroxypropylmethylcellulose 2, acidum salicylicum 2-6, aqua ad 100, bij jonge kinderen geen acidum salicylicum: cave intoxicatie.
R/ propyleenglycol 40-60% in aqua onder plastic occlusie, behandeling gedurende de nacht ter rehydratie van de huid.
R/ salicylzuur 6%, ethylalcohol 20%, hydroxypropylmethylcellulose 1-2%, propyleenglycol 40-60%, in aqua pur, (Keralyt Gel, US) eventueel onder occlusie. Werkt ook goed op andere droge hyperkeratosen.

Ichthyosis vulgaris (ADI) is de meest voorkomende vorm van ichthyosis. Het is autosomaal dominant erfelijk (OMIM 146700) en wordt veroorzaakt door een mutatie in het FLG gen dat codeert voor filaggrin. Het is manifest vanaf de derde levensmaand, vooral op strekzijde extremiteiten, en op de romp. De oksels, elleboogplooien, knieholten, en liezen blijven gespaard. In de kinderjaren schilfering van voorhoofd en wangen. Verder vaak keratosis pilaris en geprononceerde lijnen in de handpalmen. Atopie komt frequent voor (astma, eczeem, hooikoorts), en het is dan ook soms moeilijk om te kiezen tussen de diagnose ADI en de gewone lichte schilfering (ichthyosis levior) of droge huid (xerodermie) die voorkomen t.g.v. atopie, of een droge omgeving. Bij ichthyosis vulgaris ontbreekt het eiwit profilaggrine dat nodig is voor de normale verhoorning.



Filaggrin (filament-aggregating protein) heeft een belangrijke rol in de epidermale barrière. Het gen is gelegen op chromosoom 1q21, in een cluster van genen die betrokken zijn in de differentiatie van keratinocyten. Fillagrin is aanwezig in het stratum granulosum. In de huid vindt men profilaggrin, een van de belangrijkste componenten van de keratohyaline granula. Profilaggrin wordt enzymatisch omgezet tot verschillende filaggrin peptiden welke aggregaten van keratine 1, 10 en andere keratinen kunnen vormen, op zo'n manier dat de keratinocyt zijn afgeplatte vorm krijgt in het stratum corneum. Uiteindelijk ontstaat een 'cornified cell envelope' een omhulsel van keratinen. Deze afgeplatte corneocyten vormen een goede barrière tegen water, bacteriën, allergenen, etc. De fillaggrine eiwitten vervallen tot hygroscopische aminozuren die fungeren als een natuurlijke moisturizer in de huid. Bij mutaties in het gen ontstaat een droge huid, een slechte huidbarrière, met minder hygroscopische aminozuren. Teer preparaten, zo blijkt uit recent onderzoek uit Nijmegen, kunnen de huidbarrière herstellen. Dit zou kunnen verklaren waarom teerpreparaten, die een zwak anti-inflammatoir effect hebben in de range klasse I corticosteroïd, toch wat doen bij atopisch eczeem en chronisch handeczeem.

X-gebonden recessieve ichthyosis vulgaris (XRI) is zeldzamer (1:2000 tot 1:6000) en komt alleen bij jongetjes voor (OMIM 308100). De dominante vorm is lethaal voor de vrucht. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor steroidsulfatase (STS). Meisjes kunnen draagster zijn van het gen, maar het andere gen op het normale X-chromosoom ontsnapt aan X-inactivatie. Heterozygote vrouwen produceren dus evenveel sulfatase als gezonde mannen, niet aangedane vrouwen 2 x zoveel. XRI kan vanaf de geboorte al aanwezig zijn als een fijne schilfering; rond 3-4 maanden is er een geneneraliseerde xerodermie met uitgesproken donkerbruine hyperkeratotische schilfering, schubachtig (rhomboidaal). Geboorte complicaties (onvoldoende cervix dilatatie), cryptorchisme, en corneatroebelingen kunnen voorkomen. De steroidsulfatase deficiëntie kan in gespecialiseerde klinisch genetische laboratoria worden aangetoond, o.a. in het AMC (aanvraagformulier enzymdiagnostiek).

Ichthyosis vulgaris kan onderdeel zijn van een ander syndroom zoals het Refsum syndroom (heredopathia atactica polyneuritiformis), en andere gendefecten waarbij het gen voor steroidsulfatase of andere sulfatasen betrokken zijn (Kallman syndroom, multiple sulfatase deficiëntie). Refsum syndroom: wordt pas na puberteit manifest (fytaanzuur ophoping, ichthyosis, nachtblindheid, retinitis pigmentosa, gezichtsvelduitval, anosmie, doofheid, neuropathie, AV-geleidingsstoornis, multipele naevi, versterkte handlijnen).

Een Harlekijn foetus (Harlequin ichthyosis, ichthyosis fetalis) is een ernstige en zeldzame (1:300.000) variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI), veroorzaakt door mutaties in het ABCA12 gen. Het wordt gekenmerkt door een pantserachtig verdikte en strakke huid vanaf de geboorte. Door de strakke huid in het gelaat ontstaan uitpuilende ogen (ectropion) en lippen (eclabium), en hypoplasie van de neus en oren. Er kunnen contracturen van de extremiteiten ontstaan en door de scheuren die ontstaan in de harde huidplaten bestaat er infectiegevaar. Er zijn ook mildere varianten, waarbij er niet dikke platen aanwezig zijn maar een stevig vlies, en dit wordt een collodionbaby genoemd.



De kinderen met harlequin ichthyosis worden vaak prematuur geboren en meestal is er sprake van consanguïne ouders. De huid is sterk verdikt (hyperkeratotisch), wit-gelig van kleur en hard, als een pantser. Hierin ontstaan scheuren, waardoor losse platen ontstaan. Via de scheuren kan infectie ontstaan, maar ook is de huidbarrière verstoord met als gevolg kans op infectie, gestoorde temperatuur regulatie, hyperthermie, dehydratie, en niet functionerende zweetklieren. De dikke hyperkeratotische platen belemmeren de uitzetting van de borstkas, waardoor ademnood (hypoxie) kan ontstaan. Aan de distale extremiteiten kan de starre huid contracturen veroorzaken en een verminderde doorbloeding met als gevolg ischemie en soms zelfs necrose. Er is vaak een ernstige ectropion, de oogleden (vaak de bovenste oogleden, soms de onderste of allebei) zijn omgeklapt en men kijkt aan tegen de rode conjunctiva van de binnenkant van het ooglid. De ogen zelf zijn in het begin niet te zien, soms een streepje. Omdat de conjunctiva niet goed aanliggen en sluiten kan de cornea beschadigd raken door uitdroging. De mond kan niet goed sluiten, en de lippen kunnen naar buiten worden getrokken (eclabium). Hierdoor is normaal voeden via de mond vaak niet mogelijk. De neus kan afgeplat zijn, soms zitten de neusgaten dicht. Ook de oren kunnen strak tegen de schedel aanliggen en de uitwendige gehoorgang kan dicht zitten. Er kunnen afwijkende nagels zijn en verminderde haargroei. De dikke schalen laten geleidelijk los in 2-4 weken, spontaan of eventueel gestimuleerd door het starten van acitretine. Daarna komt een roze huid tevoorschijn die zachter is maar erg droog en nog steeds met een gestoorde huidbarrière. Zie verder onder harlekijn foetus.

Lamellaire ichthyosis behoort ook tot de autosomaal recessieve congenitale ichthyosen (ARCI). De meeste kinderen met lamellaire ichthyosis (non-bulleuze congenitale ichthyosis) worden geboren als collodion baby (harlekijnfoetus), dwz ingepakte in een rigide membraan eventueel met fissuren. Er bestaat een zeldzame autosomaal dominante variant (ADLI) en een autosomaal recessieve variant (ARLI). Klinisch is het in te delen in een erytrodermische variant (EARLI), waarbij kort na de geboorte na het afvallen van de collodion membraan de erytrodermie op de voorgrond staat en waarbij handpalmen en voetzolen sterk zijn aangedaan, en een non-erytrodermische variant (NEARLI) waarbij dikke plaatvormige schilfering ontstaat, ernstig ectropion, minder erytheem, minder palmoplantaire betrokkenheid. Beide varianten komen echter in dezelfde familie voor.


Lamellaire ichthyosis is een zeldzame en relatief ernstige vorm van ichthyosis. De meeste vormen zijn autosomaal recessief (ARCI). Het komt bij ongeveer 1 op de 200.000 pasgeborenen voor. Verschillende genen zijn betrokken, maar vooral of meestal het TGM1 gen dat codeert voor keratinocyte transglutaminase (OMIM 242300) op chromosoom 14q11.2. Andere genen die betrokken kunnen zijn bij lamellaire ichthyosis zijn ABCA12 (gen voor harlekijn foetus), ALOXE3, ALOX12B, CERS3, CYP4F22, NIPAL4/ICHTHYIN, en PNPLA1. Er bestaat ook een zeldzame autosomaal dominante vorm (OMIM 146750). Keratinocyte transglutaminase is een membraangebonden enzym dat betrokken is bij de vorming van de 'epidermal cornified cell envelope', die een mechanische barrière vormt tegen infecties en waterverlies. Zie verder onder lamellaire ichthyosis.

Erythroderma ichthyosiformis congenita is een congenitale vorm van ichthyosis gekenmerkt door erytrodermie vanaf de geboorte en een droge huid (fijne witte, oppervlakkige adherente schilfertjes). Synoniemen: congenitale ichthyosiforme erythroderma (CIE), nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma (NBCIE). Ca 90% presenteert zich bij de geboorte als een collodion baby. Overige symptomen: palmoplantaire keratoderma, vaak met pijnlijke fissuren, contracturen aan de vingers, verlies van pulp (pulp loss), nageldystrofie (ridging, subunguale hyperkeratose, hypoplasie), ectropion, eclabion, verlies van wenkbrauwen en wimpers. Erythroderma ichthyosiformis congenita lijkt op lamellaire ichthyosis (LI) maar de verschijnselen zijn milder. CIE en LI zijn allebei een vorm van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI). Zie verder onder congenitale ichthyosiforme erythroderma.

Self-healing collodion baby is een milde variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis. Bij de geboorte is een collodion baby aanwezig, maar binnen 3 maanden verschijnt een normale huid. Bij circa 10% van de autosomaal recessieve congenitale ichthyosis wordt dit gunstige beloop gezien. Self-healing collodion baby wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het TGM1 gen, maar ook bij ALOX12B en ALOXE3 mutaties. Er bestaat ook een zeldzame variant waarbij alleen aan de acra ichthyosis voorkomt (acral self-healing collodion baby).

Bathing suit ichthyosis (BSI) is een zeldzame, milde variant van autosomaal recessieve lamellaire ichthyosis (ARLI), ook wel autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI) genoemd. Bij bathing suit ichthyosis (BSI) is er een temperatuur-afhankelijke mutatie in het transglutaminase-1 (TGase-1) gen waarbij de activiteit van het eiwit temperatuur-afhankelijk afneemt. Hierdoor ontstaat ichthyosis in de warmere gebieden van de huid (de romp, het behaarde hoofd, de oksels) terwijl de koelere gedeelten (de extremiteiten, het gezicht) gespaard blijven. Transglutaminase 1 is betrokken bij de opbouw van het stratum corneum. Bij de geboorte is er vaak een collodion membraan (collodion baby), later overgaand in lamellaire ichthyosis. Bij het ouder worden herstelt de huid van de koelere lichaamsdelen, de warme gedeelten (bathing suit area) blijven droog en schilferend.

Ichthyosis met blaarvorming (histologisch epidermolytische hyperkeratose), berust op defecten in het gen voor keratine 1 of 10 (bullous congenital ichthiosiform erythroderma (Brocq) (BCIE) en annulaire epidermolytische ichthyosis (AEI), of keratine 2 (ichthyiosis bullosa Siemens (IBS). Ichthyiosis hystrix (Curth Macklin) is een variant met dikke adherente 'torenvormige' schilfering, pilaartjes van hyperkeratose, ook hierbij zijn mutaties in het gen voor keratine 1 gevonden.

Bullous congenital ichthiosiform erythroderma (Brocq) (BCIE)
uitgebreide blaarvorming en erytrodermie bij de geboorte, in het eerste jaar overgaand in hystrix-achtige keratosen, voorkeursplaatsen axillae, ellebogen, en bij K10 type de handpalmen. PA: basketweave orthohyperkeratose, PAS positieve deposities in de hoornlaag, sterk verbreed stratum corneum, keratinocytdegeneratie in stratum granulosum en spinosum. Zie verder onder bullous congenital ichthiosiform erythroderma.

Annulaire epidermolytische ichthyosis (AEI)
Mildere variant met multipele annulaire, polycyclische erythemateuze hyperkeratotische plaques op romp en extremiteiten. Histologisch hetzelfde beeld als de andere vormen van epidermolytische ichthyosis: hyperkeratose, acanthose, en degeneratie van het stratum granulosum. Berust op een mutatie in KRT10.

Ichthyiosis bullosa Siemens IBS
Ichthyiosis bullosa Siemens (superficial epidermolytic ichthyosis) is een zeldzame autosomaal dominante (OMIM 146800) variant van epidermolytische ichthyosis. Het wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het gen voor keratine 2 (KRT2) op chromosoom 12q13. De afwijkingen zijn aanwezig vanaf de geboorte en bestaan uit uitgebreide roodheid (erytheem) van de huid en blaarvorming. Na enkele weken gaat dit over in een donker grijze hyperkeratose, vooral op armen en benen, en in de plooien (knieholten, elleboogplooien, oksels en liezen. Zie verder onder ichthyosis bullosa Siemens.

Ichthyiosis hystrix Curth-Macklin
Variant van ichthyosis met dikke, donkerkleurige papillomateuze hyperkeratose (OMIM 146590). Er ontstaan zuiltjes van hyperkeratose op het lichaam die lijken op stekels (Hystrix = stekelvarken). Vaak is er ook palmoplantaire hyperkeratose. Zie verder onder ichthyiosis hystrix Curth Macklin.

Autosomal recessive epidermolytic ichthyosis (AREI)
Autosomaal recessieve epidermolytische ichthyosis is zeldzaam en wordt veroorzaakt door een mutatie in KRT10. Het klinisch beeld is wisselend, soms heel mild en soms lethaal. De handpalmen en de voetzolen zjn niet aangedaan.

Epidermolytische naevus
Door mosaïcisme kunnen epidermolytische naevi ontstaan, zowel solitaire als multipele laesies, en naevi het patroon van de Blaschko lijnen volgen. Zowel KRT1 als KRT10 mutaties worden hier in gevonden.

Congenital reticular ichthyosiform erythroderma (CRIE)
Congenital reticular ichthyosiform erythroderma (ichthyosis en confetti) is zeldzaam. Kinderen worden geboren met een gegeneraliseerde erytrodermie en een gestoorde huidbarrière, dikke adherente huidschilfers, en palmoplantaire keratoderma. Vervolgens ontstaan honderden kleine bleke gebieden waarin de huid normaal is, toenemend in aantal met de jaren. Bij de meeste patiënten ontstaat uiteindelijk een geheel normale huid. Meestal gaat het om een mutatie in KRT10, soms in KRT1.

Loricrin keratoderma (keratoderma hereditarium mutilans with ichthyosis and diffuse palmoplantar keratoderma) is een autosomaal dominante genodermatose gekenmerkt door een milde ichthyosis en palmoplantaire hyperkeratose. Soms komt ook pseudo-ainhum voor. De kinderen kunnen geboren worden als collodion baby. Het wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in LOR dat codeert voor loricrin. Loricrin is een onderdeel van de cornified cell envelope die gevormd wordt door de epidermale keratinocyten die de hoornlaag vormen.

Erythrokeratoderma variabilis is een autosomaal dominante huidziekte gekenmerkt door migrerende erythemateuze laesies in combinatie met scherp begrensde hyperkeratotische laesies. Het wordt veroorzaakt door mutaties in GJB3 en GJB4, coderend voor connexine 31 en connexine 30.3. Zie verder onder erythrokeratoderma variabilis.

Peeling skin syndrome wordt gekenmerkt door een milde lamellaire schilfering. Varianten: generalized peeling skin syndrome en acral peeling skin syndrome. Er wordt een inflammatoir en een niet-inflammatoir subtype onderscheiden. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in CDSN dat codeert voor corneodesmosine. Dit is een eiwit dat voorkomt in desmosomen.

KLICK syndroom staat voor keratosis linearis with ichthyosis congenita and sclerosing keratoderma. De belangrijkste kenmerken zijn gegeneraliseerde ichthyosis, palmoplantaire keratoderma, pseudoainhum, en multipele lineair gerangschikte hyperkeratotische papeltjes in de plooien (elleboogplooi, knieholten, oksels). Het wordt veroorzaakt door een mutatie in POMP. Zie verder onder KLICK syndroom.

Ichthyosis congenita kan onderdeel zijn van een aantal syndromen zoals het Sjögren-Larsson syndroom, trichothiodystrofie, Comel Netherton syndroom (ichthyosis linearis circumflexa), Happle syndroom, Chanarin Dorfman syndroom, Histrix like ichthyosis + deafness, KID syndroom, ichthyosis follicularis + atrichia + photophobia, Vohwinkel syndroom (GJB2/connexin 26, palmoplantaire afwijkingen, keratoderma, constriction bands/pseudo-ainhum, doofheid), Mental retardation, enteropathy, deafness, peripheral neuropathy, ichthyosis, and keratodermia syndrome (MEDNIK syndroom).





Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.