Incontinentia pigmenti is een zeldzame (ongeveer 1 op de 50.000 pasgeborenen) genodermatose (OMIM 308300), voor het eerst beschreven door Garrod in 1906. In 1926 beschreef Bloch hetzelfde ziektebeeld, 2 jaar later Sulzberger. Het is een neurocutane aandoening, waarbij pasgeborenen binnen 2 weken huidafwijkingen krijgen. Bij 30-50% van de meisjes met Incontinentia pigmenti komen neurologische afwijkingen voor, bij 35% oogafwijkingen, bij 70% tand- en kaakafwijkingen. De ernst wordt vooral bepaald door de oogklachten en de neurologische afwijkingen. De meeste patiënten hebben de ziekte in een lichte vorm.

Er worden 2 vormen onderscheiden, IP1 en IP2:
IP1: zeldzaam optredende vorm, translocatie op het X chromosoom, alleen pigmentafwijkingen.
IP2: klassieke X-linked, dominant overervend syndroom (mutatie in het NEMO gen), waarbij de huid is aangedaan en er soms sprake is van betrokkenheid van de ogen, zenuwstelsel en skelet. 95-98% is vrouw. In principe lethaal voor jongens. Jongens die overleven hebben soms Klinefelter of mosaïcismen van het X chromosoom, waardoor de helft van de cellen dan niet is aangedaan.

Pathogenese:
Incontinentia pigmenti wordt bij ca 80% van de patiënten veroorzaakt door mutaties in het gen voor NEMO (nuclear factor-kappa-B essential modulator, synoniem inhibitor-kappa-B-kinase). Het NEMO-eiwit reguleert de transcriptie van verschillende genen en is betrokken bij de activering van NF-kappa-B dat o.a. beschermt tegen apoptose. Cellen met een NEMO-genmutatie gaan makkelijker in apoptose. Vanwege de locatie van het gen op het X chromosoom (Xq28) hebben dochters 50% kans op (dragerschap van) incontinentia pigmenti en eindigt 50% van de zwangerschappen van een zoon in een miskraam, omdat geen functioneel NEMO-eiwit wordt gemaakt. In de cellen van de vrouw is slechts één van haar twee X-chromosomen actief, het andere is geïnactiveerd. Het patroon van X-inactivatie (lyonisatie) is willekeurig en verschilt per vrouw. De mate waarin een vrouw met een NEMO-genmutatie verschijnselen van incontinentia pigmenti ontwikkelt, is afhankelijk van haar X-inactivatiepatroon. Inactivatie treedt vroeg op in de embryonale ontwikkeling, met als gevolg dat er hele cellijnen zijn, afkomstig uit 1 cel met de afwijking. Dit verklaart het patroon van de Blaschko lijnen. Er ontstaat aanvankelijk inflammatie rond gemuteerde keratinocyten, vervolgens postinflammatoire hyperpigmentatie en later destructie van cellen met het gemuteerde X chromosoom met atrofie en littekenvorming.



Klinisch beeld:
De huidlaesies verlopen volgens de Blaschko lijnen. Er zijn 4 stadia, die gelijktijdig aanwezig kunnen zijn:
Stadium I (vesiculobulleuze stadium): kan in utero optreden, maar meestal in de eerste 2 weken. Lineair of krulvormig gerangschikte vesikels, pustels en bullae op een erythemateuze bodem, vooral op bil, flanken, extremiteiten, meestal niet in gelaat, soms wel op behaarde hoofd. Deze laesies drogen op, worden soms noduli of plaques binnen dagen tot een paar weken. Verdwijnen spontaan. PA: eosinofiele granulocyten in spongiotische vesikels en in het dermale infiltraat. In de epidermis dyskeratotische keratinocyten.
Stadium II (verruceuze stadium): ontstaat rond de 2e tot de 8e levensweek. Bestaat uit wratachtige, hyperkeratotische papels en plaques. PA: acanthose, papillomatose en hyperkeratose. Verspreid dyskeratotische cellen in de epidermis. De basale cellaag toont vacuolisatie. In de dermis is een gering infiltraat met eosinofiele granulocyten.
Stadium III (gehyperpigmenteerde stadium): grijsbruine pigmentaties. Ontstaat na enkele maanden, maar kan ook al bij de geboorte aanwezig zijn als de eerste stadia overgeslagen worden of zich reeds in utero hebben voorgedaan. In de loop der jaren vervagen de hyperpigmentaties en verdwijnen tenslotte (niet altijd). PA: toename van melanine in de melanofagen in de oppervlakkige dermis, soms ook in de basale epidermis.
Stadium IV (gehypopigmenteerde/atrofische stadium): littekenachtige ingezonken afwijkingen, soms met hypopigmentatie, vanaf de tienerjaren. Soms focale anhidrosis, dystrofie van de nagels en een verlittekenende alopecia.

Overige symptomen:
Neurologische afwijkingen: psychomotorische retardatie, microcefalie, ataxie, epilepsie, halfzijdige verlamming (meestal spastisch), tetraplegie. In de neonatale periode wordt soms een acute, ernstige, soms letaal verlopende encefalopathie gezien met convulsies, bewustzijnsstoornissen en uitvalsverschijnselen. Sporadisch is dit ook bij peuters en kleuters beschreven. Sommige kinderen maken meerdere episoden door. Bij beeldvormend onderzoek (bij voorkeur MRI) worden hierbij hemorragische infarcten gezien. In de stationaire fase hierna ziet men tekenen van atrofie en een resttoestand na mogelijke infarcering.
Oogafwijkingen: o.a. blindheid, opticusatrofie, afwijkende retina, cataract, pseudoglioma, uveïtis, strabismus. Retinapigmentatieafwijkingen (vlekkerige diffuse gebieden van hypopigmentatie). Het netvlies is perifeer (meer anterieur in het oog) vaak minder goed doorbloed, er zijn dan gebieden van non-perfusie van de retina. Omdat de ischemische retinacellen vasoproliferatieve factoren afscheiden, kan reactieve neovascularisatie van retinavaten optreden. Deze vaatwoekering van de netvliesvaten kan gemakkelijk het netvlies lostrekken van het vaatvlies. Tot de leeftijd van 5-6 jaar is regelmatige controle van het netvlies op perifere netvliesischemie, retinale neovascularisatie en netvliesplooien wenselijk.
Tanden: vertraagd doorkomen van de tanden, hypodontie (missende tanden), microdontie, abnormaal gevormde tanden (rond, conisch of spitsvormig), micrognatie en prognatie
Botten: schedel en palatum afwijkingen, scoliosis.
Nagels: onychodystrofie. Zie onder nagelafwijkingen.
Haren: het haar kan dun tot spaarzaam zijn, (cicatriciële) alopecia treedt op bij ongeveer 35%. Soms is er een woolly hair naevus.

DD:
Stadium 1: infectieuze oorzaak (waterpokken, herpes simplex, impetigo bullosa), dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, bulleus pemphigoïd, epidermolysis bullosa, bulleuze LE, lineaire IgA dermatose.
Stadium 2: ILVEN (inflammatoire lineaire verruceuze epidermale naevus). Zie onder epidermale naevi.
Stadium 3: Linear and whorled nevoid hypermelanosis, lineaire epidermale naevus, lineaire lichen planus, lichenoïde drug eruption, lichen striatus, reticulaire hyperpigmentatie.
Stadium 4: segmentale nevus depigmentosus, hypomelanosis van Ito, segmentele vitiligo, lineaire epidermale naevus.
Onderscheiding met linear and whorled hypermelanosis (LWNH) en met naevus depigmentosus van Ito: geen voorafgaande inflammatie. Chromosomaal mosaïcisme. Bij IP stadium 3 veel meer dermale hyperpigmentatie dan bij LWNH.

Diagnostiek:
De diagnose kan meestal worden gesteld op het klinisch beeld, eventueel met het biopt als aanvulling. Vaak eosinofilie in het bloed (tot 50% eo's), aan te tonen met een handdiff van een druppeltje bloed.Via de klinisch geneticus kan het gen worden bepaald. De geneticus kan ook de familie analyseren en adviseren. Prenatale diagnostiek is ook mogelijk. Het is moeilijk om een besluit te nemen over abortus bij aangedane zwangerschappen, omdat de ziekte erg variabel is: de meeste meisjes die geboren worden met het gen hebben een milde vorm van de ziekte.

Therapie:
Geen, afwachtend beleid, de huidafwijkingen gaan vanzelf over met achterlating van pigmentverschillen en soms wat atrofische littekens. Controle door de kinderoogarts en bij de geringste aanwijzing voor neurologische afwijkingen door de kinderneuroloog. Counseling en gendiagnostiek door de klinisch geneticus. Eventuele niet huidgerelateerde aandoeningen, zoals oogafwijkingen en tandafwijkingen kunnen meestal goed behandeld worden door de betreffende specialisten.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.
Michiel Appelman. Dermatoloog, Sint Lucas / Andreas ZH Amsterdam.