In Nederland zijn Pentostam en Pentamidine en ook liposomaal amfotericine B en miltefosine verkrijgbaar voor de behandeling van Leishmaniasis.
Pentamidine is een antiprotozoicum waarvan de exacte werking nog onbekend is, mogelijk via interferentie met DNA- en foliumzuurtransformatie en via remming van de RNA- en eiwitsynthese. Het is werkzaam tegen met name Pneumocystis carinii, maar ook tegen Trypanosoma en Leishmaniasoorten.

Indicaties Pentamidine
- cutane Leishmaniasis (uitgezonderd L.b. braziliensis)
- diffuse cutane Leishmaniasis uit de nieuwe wereld (uitgezonderd L.b. braziliensis)

Pentamidine kan als intramusculaire injectie worden toegepast bij cutane Leishmaniasis veroorzaakt door Leishmania braziliensis guyanensis. L.b. guayensis komt vaak voor in Suriname en wordt in Nederland als importziekte gezien. Wereldwijd circuleren allerlei alternatieve doseringsschema's, maar in Suriname is goede ervaring opgebouwd met het geven van 4 giften van 4 mg/kg pentacarinat verdeeld over 1 week volgens het schema ma - wo - vr - ma.

Pentamidine (pentacarinat, gelyofiliseerd) poeder voor injectievloeistof (Sanofi Aventis), flacon à 300 mg.
Pentam injectiepoeder/inhalatiepoeder, ampul 300 mg.
Voor het bestellen van Pentamidine is meestal een artsenverklaring nodig.
Pentam is een Amerikaans product en kan op artsenverklaring via Sanofi Aventis worden besteld.

Zwangerschap/Lactatie
Over het gebruik van deze stof tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven is het middel schadelijk gebleken. Tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.

Bijwerkingen
Treden op bij ongeveer 50% van de patiënten. De ernstigste zijn: acute nierfunctiestoornissen (serumcreatinine > 525 micromol/l), aritmieën, leukopenie, trombocytopenie, hypoglykemie, diabetisch coma, ernstige hypotensie en zelden Stevens-Johnson-syndroom, hypocalciëmie, acute pancreatitis en ventriculaire tachycardie. Minder ernstig maar meestal frequenter optredend: azotemie (serumcreatinine 200-525 micromol/l), verhoging leverfunctiewaarden, misselijkheid, anorexie, braken, koorts, rash, veranderde smaak, anemie, hyperkaliëmie, duizeligheid, verwarring. Na i.m. toediening kan lichte pijn, induratie, abcesvorming en spiernecrose optreden en na i.v. toediening phlebitis. Bij i.m. of i.v. toediening zijn als gevolg van ernstige hypotensie, hypoglykemie, acute pancreatitis en cardiale aritmieën, gevallen met fatale afloop gemeld.

Interacties
Gelijktijdig gebruik van stoffen zoals vancomycine, polymyxine B, aminoglycosiden etc. die evenals pentamidine potentieel nefrotoxisch zijn, dient te worden vermeden omdat de nefrotoxiciteit additief kan zijn.

Waarschuwingen en voorzorgen
Voorzichtigheid is geboden bij lever- en/of nierinsufficiëntie, hyper- of hypotensie, hyper- of hypoglykemie, pancreatitis, ventriculaire tachycardie en bij afwijkingen in het bloedbeeld. Van de bloeddruk dient de uitgangswaarde te worden bepaald en bovendien moet deze tijdens en na toediening worden gecontroleerd totdat de behandeling is beëindigd. Tijdens de behandeling dagelijks het serumcreatinine, volledig bloedbeeld, bloedglucose (nuchter), serumelektrolyten, urine-analyse en serumureum controleren; wekelijks leverfunctietests (bilirubine, alkalisch fosfatase, SGOT, SGPT) alsmede het serumcalcium. De leverfunctietests iedere 3-5 dagen controleren, indien tevens andere potentieel hepatotoxische middelen worden gebruikt. Tot enige tijd na staken van de therapie dienen nog glucosespiegels te worden bepaald. Aangeraden wordt ook regelmatig een ECG te maken. Tijdens bereiding en toediening contact met huid of slijmvliezen vermijden.


Protocol pentamidine i.m. bij L.b. guyanensis

Voor het starten:

Bespreek alle bijwerkingen met de patiënt en leg uit wat de procedure is. Verstrek de folder behandeling van Leishmaniasis met Pentacarinat (pentamidine).
Neem algemene anamnese af en vraag specifiek naar:
- lever- of nier-insufficiëntie?
- hoge of lage bloeddruk?
- diabetes, hyperglykemie, hypoglycemie?
- hartafwijkingen? ritmestoornissen?
- geneesmiddelengebruik?
- zwangerschap?
- exacte gewicht van de patiënt (zonodig wegen)
Lichamelijk onderzoek
- polsfrequentie, ritmestoornissen, bloeddruk
Maak uitgangsfoto's van de huidlesies.
Voor het starten moet een uitgangs ECG en bloedonderzoek verricht worden.
Dit kan eventueel ook op de dag van de eerste gift worden gedaan (CITO aanvragen).

Bloedonderzoek:
- Hematologie (Hb, leuko's, leukodiff, ery's, trombo's),
- Chemie (natrium, kalium, kreatinine, ureum, glucose, ALAT, ASAT, AF, γ-GT, bilirubine, amylase en lipase
- Urine (sediment, albumine)

Maak 4 afspraken op ma - wo - vr - ma (dagbehandeling).
Bestel pentamidine ruim van tevoren.

50 kg	200 mg
60 kg	240 mg
70 kg	280 mg
75 kg	300 mg
80 kg	320 mg
90 kg	360 mg

Dag 1 (maandag)
Controleer dat benodigdheden voor infuus en shockbox onder handbereik zijn en compleet.
Installeer de patiënt op een bed en controleer pols en bloeddruk.
Er is de optie om een half uur voor de gift 1000 mg paracetamol te geven. Dit kan bijwerkingen voorkomen.
De arts besluit of dit wel of niet gegeven gaat worden.

Pentamidine i.m. (zie ook: protocol im toediening pentamidine voor verpleging)
Los de op lichaamsgewicht berekende dagdosis (4 mg/kg) op in 3 ml water voor injecties.
Verdeel dit over 2 injectiespuiten in doses van 1.5 ml en injecteer dit diep i.m. (groene naald) met een interval van 30 minuten.
De patiënt moet op bed liggen en ook blijven liggen tot 2 uur na de laatste injectie.
Controleer pols en bloeddruk 20 minuten na de eerste injectie (voor de tweede injectie).
Controleer pols en bloeddruk een half uur, 1 uur en 2 uur na de tweede injectie.
Indien de controles goed zijn 2 uur na de laatste injectie mag de patiënt naar huis.
Geef een telefoonnummer mee waarop de patiënt in noodgevallen een arts kan bereiken.

Pentamidine i.v. (zie ook: protocol iv toediening pentamidine voor verpleging)
De op lichaamsgewicht berekende in water voor injecties opgeloste dosis aanvullen met glucose 5% oplossing tot 50 ml en dit volume m.b.v. een spuitenpomp in 60 minuten laten inlopen. Na afloop het infuus altijd doorspoelen met minimaal 100 ml NaCl 0.9%. Zo spoelt het systeem volledig schoon.
Controleer pols en bloeddruk vanaf het inlopen elk half uur tot 2 uur na het volledig inlopen.
Indien de patiënt niet opgenomen is maar de behandeling in dagbehandeling krijgt: als de controles goed zijn 2 uur na het inlopen mag de patiënt naar huis. Geef een telefoonnummer mee waarop de patiënt in noodgevallen een arts kan bereiken.

Dag 2 (woensdag)
Maak een ECG
Verricht CITO Bloedonderzoek:
- Hematologie (Hb, leuko's, leukodiff, ery's, trombo's),
- Chemie (natrium, kalium, kreatinine, ureum, glucose, ALAT, ASAT, AF, γ-GT, bilirubine, amylase en lipase
- Urine (sediment, albumine)
Beoordeel ECG en labuitslagen alvorens te starten met de tweede gift.
Controleer dat benodigdheden voor infuus en shockbox onder handbereik zijn en compleet.
Installeer de patiënt op een bed en controleer pols en bloeddruk.
Los de op lichaamsgewicht berekende dagdosis (4 mg/kg) op in 3 ml water voor injecties.
Verdeel dit over 2 injectiespuiten in doses van 1.5 ml en injecteer dit diep i.m. (groene naald) met een interval van 30 minuten.
De patiënt moet op bed liggen en ook blijven liggen tot 2 uur na de laatste injectie.
Controleer pols en bloeddruk 20 minuten na de eerste injectie (voor de tweede injectie).
Controleer pols en bloeddruk een half uur, 1 uur en 2 uur na de tweede injectie.
Indien de controles goed zijn 2 uur na de laatste injectie mag de patiënt naar huis.

Dag 3 (vrijdag)
Zie dag 2

Dag 4 (maandag)
Zie dag 2
Maak een controle afspraak over 14 dagen
Geef de patiënt een labformulier mee om te laten prikken kort voor deze afspraak (de donderdag of vrijdag ervoor)
Bloedonderzoek:
- Hematologie (Hb, leuko's, leukodiff, ery's, trombo's),
- Chemie (natrium, kalium, kreatinine, ureum, glucose, ALAT, ASAT, AF, γ-GT, bilirubine, amylase en lipase
- Urine (sediment, albumine)


1 B tekst van pentacarinat (zie PDF bestand)

1. Pentacarinat 300 poeder voor injectievloeistof

2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Pentacarinat 300, poeder voor injectievloeistof 300 mg bevat 300 mg pentamidine isetionaat per flacon (als gelyofiliseerd poeder).
1 mg pentamidineisetionaat komt overeen met 0,575 mg pentamidine base.

3. Farmaceutische vorm
Poeder voor injectievloeistof
De injectievloeistof is bedoeld voor intramusculaire of intraveneuze toediening.

4. Klinische gegevens

4.1 Therapeutische indicaties
Pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii bij patiënten met AIDS bij wie co-trimoxazol gecontra-indiceerd of ineffectief is gebleken.
Cutane Leishmaniasis veroorzaakt door Leishmania gevoelig voor pentacarinat.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Wijze van toediening
Tijdens toediening, zowel intraveneus als intramusculair, moet de patiënt liggen. Intraveneuze bolusinjecties moeten worden vermeden.
Intraveneuze toediening verdient de voorkeur in verband met lokale toxische effecten na intramusculaire toediening.

Dosering
De volgende dosering wordt geadviseerd bij de behandeling van pneumocystis carinii pneumonie bij patiënten met AIDS:
4 mg/kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur door middel van langzame intraveneuze infusie. Een behandelingsduur van 14 dagen is voor de meeste patiënten voldoende. Bij patiënten met onvolledige respons na een behandeling van 14 dagen kan de behandeling 1 week langer worden voortgezet.
Het verdient aanbeveling om de dagdosis met 30-50% te verminderen bij een stijging van de serumcreatininespiegels met meer dan 88 µmol/l (1 mg/dl) om verslechtering van de nierfunctie te vermijden.

Dosering bij patiënten met gestoorde nierfunctie:
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <10 ml/min) bij de behandeling van pneumocystis carinii pneumonie:
In levensbedreigende situaties: 4 mg/kg lichaamsgewicht pentamidineisetionaat éénmaal daags gedurende 7 tot 10 dagen. Daarna 4 mg/kg om de dag totdat de kuur is afgemaakt.
In minder ernstige situaties: 4 mg/kg lichaamsgewicht om de dag gedurende de gehele behandelingsduur.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie:
Wegens het ontbreken van gegevens over dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden. Bij verdere verslechtering van de leverfunctie dient een afweging te worden gemaakt tussen de voordelen en nadelen bij voortzetting van de therapie met pentamidine.

4.3 Contra-indicaties
Bekende overgevoeligheid voor pentamidine.

4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Gevallen met fatale afloop als gevolg van ernstige hypotensie, hypoglykemie, acute pancreatitis en cardiale aritmieën zijn gemeld bij patiënten die pentamidine isetionaat intramusculair of intraveneus kregen toegediend. Pentacarinat moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met lever- en/of nierinsufficiëntie, hyper- of hypotensie, hyper- of hypoglykemie, leucopenie, thrombocytopenie, anemie, pancreatitis of ventriculaire tachycardie.
Ernstige hypotensie kan optreden na intraveneuze of intramusculaire toediening. De uitgangswaarde voor de bloeddruk moet worden bepaald en de patiënt moet tijdens toediening liggen. De bloeddruk moet tijdens toediening en daarna worden gecontroleerd, totdat de behandeling is beëindigd.

De volgende laboratoriumtests moeten voor, tijdens en na behandeling worden uitgevoerd:
Dagelijks: serumcreatinine, volledig bloedbeeld, bloedglucose (nuchter), serumelectrolyten, urine-analyse, serumureum.
Wekelijks: leverfunctietests (bilirubine, alkalische fosfatase, SGOT, SGPT. Wanneer de patiënt tevens andere levertoxische geneesmiddelen krijgt toegediend moet elke 3 tot 5 dagen worden gecontroleerd), serumcalcium.
Bovendien moet na behandeling gedurende enige tijd de glucosespiegel worden gecontroleerd. Hyperglycemie en diabetes mellitus, met of zonder voorafgaande hypoglykemie zijn tot enkele maanden na het beëindigen van de behandeling voorgekomen.
Regelmatig moet een ECG worden gemaakt.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties van pentamidine met andere geneesmiddelen, die werken op het cardiovasculaire systeem of de nier-, lever- of pancreasfunctie of bloedbeeld beïnvloeden, kunnen niet worden uitgesloten. In het bijzonder kunnen er interacties optreden met bloedsuiker verlagende middelen en met geneesmiddelen met bekende nefrotoxiciteit
Gegevens over eventuele interacties met de werking van zidovudine of antibiotica zijn niet beschikbaar. Ook over een eventuele interactie met didanosine ontbreken gegevens, maar bij combinatie dient rekening te worden gehouden met een verhoogde kans op pancreatitis.

4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Over het gebruik van pentamidine tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven is dit geneesmiddel schadelijk gebleken.
Toediening tijdens de zwangerschap wordt afgeraden, tenzij de arts dit noodzakelijk vindt.
Gegevens over uitscheiding van pentamidineisetionaat met de moedermelk zijn niet bekend.
Het gebruik tijdens borstvoeding wordt afgeraden, behalve indien de arts dit noodzakelijk vindt, in dat geval wordt het stoppen van borstvoeding geadviseerd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Er zijn geen gegevens bekend over het effect van pentamidine op de rijvaardigheid. Bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines dient rekening te worden gehouden met het optreden van duizeligheid, dat zich incidenteel kan voordoen.

4.8 Bijwerkingen

Cardiovasculair-hematologisch
Ernstige bijwerkingen welke levensbedreigend kunnen zijn: hypotensie, aritmieën (waaronder ventriculaire tachycardieën), leucopenie (<1000/mm³), thrombocytopenie (<20000/mm³), hypocalciëmie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hypomagnesiëmie.

Minder ernstige bijwerkingen zijn:
Anemie, hyperkaliëmie, hyperglycemie, tevens zijn verhoogde creatinine-fosfokinase-(CPK) en lactaatdehydrogenase-spiegels voorgekomen.

Centraal zenuwstelsel
Minder ernstige bijwerkingen zijn:
Duizeligheid, syncope, verder kan toxisch delirium voorkomen.

Gastro-intestinaal
Ernstige bijwerkingen welke levensbedreigend kunnen zijn:
Acute pancreatitis, diabetisch coma.

Minder ernstige bijwerkingen zijn:
Veranderde smaak, misselijkheid en braken.
Overgevoeligheid/huidreacties
Rash, flushing en urticaria. Daarnaast is zelden anafylactische shock en Stevens-Johnson syndroom gerapporteerd.

Lever en nier
Ernstige bijwerkingen welke levensbedreigend kunnen zijn:
Acute nierfunctiestoornissen (serumcreatinine >525 µmol/l).
Minder ernstige bijwerkingen zijn:
Azotemie (verhoogde serumcreatinine spiegels van 200 tot 525 µmol/l), macroscopische hematurie. Verhoging van de plasmaspiegels van leverenzymen.
Locale reacties bij intramusculaire toediening kunnen voorkomen; lichte pijn, induratie, abcesvorming en spiernecrose. En na intraveneuze toediening phlebitis.

4.9 Overdosering
De behandeling is symptomatisch. Er zijn geen gevallen van overdosering bekend.

5. Farmacologische eigenschappen

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Pentamidineisetionaat is een antiprotozoïcum en ontleent zijn werking aan interferentie met DNA- en foliumzuur-transformatie en tevens aan remming van de RNA- en eiwitsynthese.
Kwantitatieve analyses van de gevoeligheid van pentamidine voor Pneumocystis carinii ontbreken.
In concentraties van 0,3-0,9 mg/l vermindert pentamidine echter de levensvatbaarheid van dit organisme in vitro. Doses van 10 of 20 mg/kg subcutaan of van 4 mg/kg intramusculair per dag of 3 keer per week, gedurende twee weken, veroorzaakt een verlenging van de overlevingstijd van ratten die experimenteel met Pneumocystis carinii geïnfecteerd zijn.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze toediening van pentamidineisetionaat (4 mg/kg) met een maximale plasmaconcentratie van ca. 600 ng/ml daalt de plasmaconcentratie gedurende de eerste 2 uur met een halfwaardetijd (t1/2) van ca. 15 minuten, gevolgd door een langzamere afname met een t1/2 van ca. 6 uur.
Na intramusculaire toediening is de biobeschikbaarheid onvolledig. Na een maximale plasmaconcentratie van ca. 200 ng/ml te hebben bereikt, daalt de plasmaconcentratie eerst met een t1/2 van ca. 9 uur. Daarna volgt een zeer langzame eliminatie.
Pentamidine wordt in weefsels gebonden in hogere concentraties dan in plasma. Het cumuleert onder andere in de lever en in de nieren. Over de biotransformatie is zeer weinig bekend. Slechts een gering deel van de dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden.
Na herhaalde intraveneuze of intramusculaire toediening dalen de plasmaconcentraties eerst snel, maar de uiteindelijke uitscheiding in de urine verloopt met een t1/2 van 5 tot 9 dagen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De resultaten van het preklinische veiligheidsonderzoek voegen geen relevante gegevens toe aan de gegevens die in andere rubrieken van het Deel IB zijn genoemd.

6. Farmaceutische gegevens

6.1 Lijst van hulpstoffen
Niet van toepassing

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pentacarinat mag niet worden gemengd met andere oplossingen dan water voor injecties, Glucose 5% of NaCl 0,9%.

6.3 Houdbaarheid
De houdbaarheidstermijn van Pentacarinat bedraagt 5 jaar bij temperaturen beneden 30°C. De uiterste gebruiksdatum staat aangegeven op de verpakking en op de flacon na de aanduiding "Niet te gebruiken na".
Na het bereiden van de oplossing is Pentacarinat (mits bewaard bij 2-8°C) 24 uur houdbaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Pentacarinat dient bij temperaturen beneden 30°C te worden bewaard.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Pentacarinat 300, poeder voor injectievloeistof 300 mg is verpakt in glazen flacons, welke voorzien zijn van een rubberstop en aluminium sluiting. Een verpakking bevat 5 flacons.

6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructie

Intramusculaire toediening:
Voor intramusculaire toediening moet Pentacarinat worden opgelost in 3 ml water voor injectie.
De berekende dosering moet daarna diep intramusculair worden toegediend.

Intraveneuze toediening:
Voor intraveneuze toediening moet Pentacarinat worden opgelost in 3-5 ml water voor injecties. Daarna de berekende dosering verder verdunnen in 50 tot 250 ml 5% glucose oplossing of in een 0,9% NaCl oplossing.
De verkregen oplossing dient daarna als langzame infusie (minstens 60 minuten) te worden toegediend.
Tijdens de bereiding en toediening dient contact met de huid en de mucosa te worden vermeden.

7. Naam en permanent adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

8. RVG-nummer
RVG 13417

9. Datum van eerste vergunning / hernieuwing van de vergunning

10. Datum van goedkeuring / herziening van de samenvatting


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.