Progeria is een zeldzame,
autosomale dominante
verouderingsziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het
laminine A (LMNA) gen. De klassieke vorm van progeria staat bekend als het Hutchinson-Gilford
Progeria Syndroom (HGPS), genoemd naar de artsen Hutchinson en Gilford die de
ziekte voor het eerst beschreven in 1886 en 1904. De naam progeria komt uit
het Grieks en betekent: 'sneller oud worden'. De ziekte is zeer zeldzaam en
treft naar schatting 1 op de 4 miljoen geboren kinderen. Wereldwijd waren er
in 2008 ongeveer 45 progeriapatiënten bekend, van wie er 23 in Europa, 4 in
België en 1 in Nederland wonen. De ziekte komt bij alle rassen over de wereld
voor, hoewel er in de medische literatuur van Westerse landen met name blanke
patiëntjes zijn beschreven. Er zijn meer publicaties over jongens dan meisjes
verschenen, maar de verhouding van meisjes en jongens met progeria is in Europa
op dit moment vrijwel gelijk (11:12).
De oorzaak van progeria is een
gendefect gelokaliseerd op chromosoom 1 (G608G mutatie). Het LMNA gen codeert
voor het eiwit prelamine A, waaruit vervolgens lamine A wordt gevormd. Bij progeria
ontstaat een abnormale vorm van prelamine A, progerin genoemd. Progeria patiëntjes
kunnen 15 aminozuren, die normaliter worden 'opgeruimd' in het opbouwproces,
niet afbreken, omdat de code daarvoor op het gen ontbreekt. Hierdoor wordt progerin
in de cel gestapeld. Het veroorzaakt 'blebbing' van de cel en het verkort de
celleeftijd sterk. Het progerin tast de gladde spieren en het epitheel van de
bloedvaten aan. Hierdoor ontstaan hart- en vaatziekten, die ook de belangrijkste
doodsoorzaak vormen.
Klinisch beeld:Bij de geboorte
lijken progeria patiënten normale baby's. De groei vertraagt echter sterk, en
onderhuids lichaamsvet verdwijnt. Soms valt in het eerste jaar de schedelomvang
op, doordat de groei van het lichaam achterblijft. De gewichtscurve loopt vanaf
de leeftijd van twee jaar vrijwel horizontaal. Kinderen met progeria zijn mager
en blijven klein, met een gemiddelde lengte van 100 cm en een gewicht van ca
13 kg. Doordat het vet op de romp als laatste wordt afgebroken, lijken de kinderen
wel een dikke buik te hebben. Rond de leeftijd van twee jaar zijn de kenmerken
van progeria onmiskenbaar.
![Progeria, vroegtijdige veroudering (klik op foto voor vergroting) [bron: www.numungo.wordpress.com] Progeria, vroegtijdige veroudering](../../../afbeeldingen/progeria1z.jpg) |
![Progeria, vroegtijdige veroudering (klik op foto voor vergroting) [bron: www.blog.sohu.com] Progeria, vroegtijdige veroudering](../../../afbeeldingen/progeria2z.jpg) |
progeria |
progeria |
De afbraak van onderhuids vet leidt tot een dunne, gerimpelde huid,
waardoor de bloedvaten zichtbaar zijn. Op jonge leeftijd kan de huid nog stug
en dik zijn op de romp en de bovenbenen, de vetafbraak wordt daarin zichtbaar
doordat er 'putjes' in de huid ontstaan. Na zes maanden tot twee jaar is de
huid soepeler. Daarnaast kan de dunne huid rondom de neus en mond blauw verkleuren.
Het kind verliest zowel het hoofdhaar als de wenkbrauwen en wimpers, krijgt
een kleine onderkaak, wat bolle ogen, dunne lippen, uitstekende oren zonder
oorlelletjes en een spits neusje. De tanden komen vertraagd door, en het onregelmatig
gevormde gebit kan problemen geven. Daarnaast hebben de meeste patiënten een
hoog stemmetje. HGPS-patiënten krijgen last van stijve gewrichten. Artrose en
artritis begint in de knieën, waarna ook de ellebogen en vingers pijnlijk kunnen
worden en verstijven. Botontkalking en heupdysplasie veroorzaken een “horse
riding stance”. Door verkorte sleutelbeenderen lijken de schoudertjes smal,
ook de laatste vingerkootjes zijn verkort. De nagels verkalken. Afbraak van
bindweefsel, arteriosclerose en verkalking van de aorta leiden tot een vroegtijdige
dood. De slechte bloedvaten veroorzaken hartinfarcten en bij sommige kinderen
beroertes, met halfzijdige verlamming als gevolg. Ondanks de zeer ernstige lichamelijke
problemen hebben deze kinderen een normale intelligentie, en kunnen zij een
goede sociale en emotionele ontwikkeling doormaken. De gemiddelde levensverwachting
van een kind met progeria is 12,6 jaar. Slechts enkele kinderen zijn rond hun
20e levensjaar overleden.
Klassieke progeriaDe
klassieke vorm van Progeria, HGPS, erft het kind in principe niet van de ouders,
omdat zij vrijwel altijd ontstaat door een spontane mutatie tijdens een van
de eerste celdelingen. HGPS kan ook als een overerfde mutatie ontstaan. In dit
uiterst zeldzame geval draagt de vader of moeder van het kind de LMNA-mutatie
in zijn of haar geslachtscellen, zonder er zelf last van te hebben. Deze ouder
heeft een mengsel van cellen met en zonder de mutatie (mozaïek).
Niet-klassieke progeriaKinderen met klassieke HGPS lijken
sterk op elkaar. Er is echter ook een groep niet-klassieke progeriapatiënten
beschreven, die veel overeenkomst vertoont met patiënten met mandibuloacrale
dysplasie (MAD). Deze autosomale recessieve stoornis wordt veroorzaakt door
een iets andere mutatie in het LMNA gen. Ook deze leidt tot stijve gewrichten,
opvallend korte nageltjes, verkorte laatste vingerkootjes en atrofie van de
huid. Een derde groep patiënten vertoont al bij de geboorte enkele van deze
kenmerken. Deze baby's lijken op kindjes met restrictive dermopathy (RD). Deze
vorm noemt men ook wel neonatale progeria.
Andere mutaties in het LMNA gen
zijn de oorzaak van de ontwikkeling van meerdere ziektes, waaronder twee zeldzame
vormen van spierdystrofie.
Therapie:Er wordt geëxperimenteerd
met middelen die ingrijpen op het laminine metabolisme, zoals Lonafarnib (farnesyl
transferase inhibitor), statines, en aminobifosfaat.
Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.