Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een ernstige demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel, die irreversibele hersenschade kan veroorzaken. Het wordt veroorzaakt door het JC-virus (JCV), een humaan polyomavirus dat zich kan vermeerderen in humane oligodendrocyten. De naam JC-virus is afgeleid van John Cunningham, een patiënt met multifocale leuko-encefalopathie waarbij het virus in 1965 werd geïdentificeerd met elektronenmicroscopie, door ZuRhein et al. PML wordt veroorzaakt door reactivatie van een latente JC-infectie, meestal bij patiënten met cellulaire immunodeficiëntie. De meest voorkomende oorzaken van reactivatie zijn hematologische maligniteiten, inflammatoire ziekten zoals sarcoïdose, infectie met hiv (bijna 85% van de gevallen), immunosuppressieve therapie en behandeling met immunomodulerende geneesmiddelen zoals monoklonale antilichamen (natalizumab, efalizumab, rituximab).

Binnen de dermatologie kan het ontstaan bij immuunsuppressie. Het was onder andere een bijwerking van de anti-psoriasis monoclonaal efalizumab. Dit middel is daarom in 2009 van de markt gehaald. En het blijkt een zeldzame bijwerking te zijn van fumaarzuur.

De meest voorkomende symptomen van PML zijn gedragsveranderingen, cognitieve stoornissen, motorische zwakte, loop-, visus-, spraak en coördinatiestoornissen, hoofdpijn en insulten. Bij pathologisch-anatomisch onderzoek vindt men een lytische infectie van de myelineproducerende oligodendrocyten. De prognose van PML is meestal slecht, de meeste patiënten overlijden binnen 6 maanden na het begin van de symptomen, of houden ernstige neurologische symptomen er aan over.

Therapie:
PML reageert slecht op therapie. De enige optie is het behandelen van de onderliggende oorzaak c.q. het staken van immunosuppressieve behandelingen. Mefloquine en mirtazapine worden soms gebruikt omdat zij theoretisch het JC-virus zouden kunnen remmen. Andere experimentele behandelingen zijn cytarabine, interferon, camptothecine en cidofovir. Het effect daarvan is niet aangetoond. Bij hiv-geïnfecteerde PML-patiënten kan het starten van highly active antiretroviral therapy (HAART) de overleving verbeteren. Desondanks kan PML ontstaan bij adequaat behandelde hiv-patiënten, HAART beschermt er niet tegen.

Er zijn inmiddels enkele tientallen gevallen beschreven van PML bij gebruik van fumaarzuur bij psoriasis. Gezien de grote aantallen patiënten die wereldwijd worden behandeld met fumaraten is het toch een zeer zeldzame bijwerking. Fumaraten hebben een modulerend effect op het immuunsysteem, en regelmatig treedt tijdens de behandeling een lymfopenie op. De lymfopenie is waarschijnlijk de oorzaak van de reactivatie van het JC-virus. Een specifieke CD8+-T-celrespons is noodzakelijk om het JC-virus onder controle te houden en CD4+-T-cellen zijn nodig om de CD8+- T-celrespons te onderhouden. Maar er zijn ook patiënten beschreven die PML ontwikkelden terwijl ze geen lymfopenie hadden.

Beleid:
Controleer bij gebruik van fumaarzuur regelmatig het aantal lymfocyten en leukocyten. Staak de behandeling of verminder de dosis bij lymfocyten < 0.5 x 10⁹/l of leukocyten < 3 x 10⁹/l. Let op het ontstaan van eventuele neurologische verschijnselen. Informeer de patiënten voorafgaand aan het starten dat deze bijwerking kan ontstaan. Het is zeer zeldzaam, maar ook zeer ernstig.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.