Purpura fulminans is een ernstig en snel progressief syndroom, gekenmerkt door hemorragische necrose van de huid, veroorzaakt door massale trombosering van de microvasculatuur (arteriolen, capillairen en venulen). De onderliggende oorzaak is een acuut stollingsprobleem (hypercoagulabiliteit). Er worden 3 vormen onderscheiden: neonataal, idiopathisch, en infectie-gerelateerd.

Neonatale purpura fulminans
Neonatale purpura fulminans wordt meestal veroorzaakt door een erfelijke deficiëntie van de natuurlijke remmers van de stollingscascade proteïne C, proteïne S, en antitrombine III. Proteïne C en S zijn vitamine-K afhankelijke pro-fibrinolytische cofactoren. Proteïne C is een belangrijke remmer van de stolling, het remt factor Va en VIIIa. Zie ook onder hypercoagulabiliteit. Neonatale purpura fulminans presenteert zich als massale veneuze en arteriële trombose in vaten van de huid en andere organen, in de eerste 5 dagen na de geboorte.

Idiopathische (post-infectieuze) purpura fulminans
Idiopathische purpura fulminans is zeldzaam, en waarschijnlijk een post-infectieus auto-immuunfenomeen, veroorzaakt door een relatief tekort aan proteïne S of C, veroorzaakt door antistoffen tegen proteïne S of C die het eiwit wegvangen. Het ontstaat ongeveer 7 tot 10 dagen na een doorgemaakte koortsende infectieziekte, meestal waterpokken (varicella) of roodvonk (scarlatina), en het wordt gekenmerkt door snel progressieve purpura.

Acute infectieuze purpura fulminans
Acute infectieuze purpura fulminans komt het meest voor, en wordt gezien bij ernstig septische patiënten, soms in combinatie met necrotiserende fasciitis. Het wordt veroorzaakt door verbruik van proteïne C en S en antitrombine III door endotoxinen geproduceerd door bacteriën, meestal gram-negatieve bacteriën. Door deze verkregen deficiëntie van stollingsremmers ontstaat gedissemineerde intravasale stolling. Het komt vaak voor bij meningokokken sepsis, streptokokken sepsis (vooral Streptococcus pneumoniae) maar ook bij varicella. Patiënten met een ontbrekende of niet goed functionerende milt lopen meer risico op purpura fulminans.



Capnocytophaga canimorsus
Capnocytophaga canimorsus is een zeldzame gramnegatieve bacterie die zich als commensaal bevindt in de orale flora van honden en katten. Mensen kunnen besmet worden via beten, maar ook via krabletsels of alleen contact met speeksel van katten of honden. De bacterie kan levensbedreigende infecties (cellulitis, sepsis, purpura fulminans, diffuse intravasale stolling, orgaanfalen) veroorzaken, bij gezonde mensen. Bij immuungecompromiteerde patiënten, hematologische aandoeningen, alcoholmisbruik, levercirrose en patiënten die een splenectomie ondergaan hebben is er een verhoogd risico op infectie en een ernstiger verloop. Vermeld bij kweekafname dat er verdenking op C. canimorsus-infectie is, want speciale kweek condities zijn nodig. Start laagdrempelig antibiotica; de bacterie is gevoelig voor penicillines, amoxicilline/clavulaanzuur en derde generatie cefalosporines. Bij penicillineallergie: clindamycine, fluoroquinolonen, vancomycine, rifampicine, erytromycine en doxycycline.

Klinisch beeld purpura fulminans:
In een vroege fase worden erytheem en petechiën gezien, later ontstaan ecchymosen, en blauw-paarse gebieden met hemorragische necrose, soms met blaarvorming, die in 24-48 uur overgaan in zwart-necrotische gebieden. Vaak is er een erythemateuze randzone rondom, die later ook overgaat in necrose. De laesies zijn aanvankelijk pijnlijk, maar later kan totale gevoelloosheid ontstaan omdat sensibele zenuwen ook verloren gaan in de necrose. De necrose kan zeer diep reiken, tot aan de fascie of in spieren. De necrotische gebieden kunnen ook weer secundair infecteren. Door de verbruiks-coagulopathie die gepaard gaat met diffuse intravasale stolling kunnen tegelijkertijd ook bloedingen optreden in mucosa, rectum, tractus digestivus. En door de septische shock kan orgaanfalen optreden.



PA:
Occlusie van alle kleine vaten in de dermis, met microthrombi, gedilateerde capillairen gevuld met erytrocyten. Later irreversibele endotheelbeschadiging, erytrocyten extravasatie in de dermis, en uitgebreide necrose.

DD:
Purpura nno, Henoch Schönlein purpura, coumarine necrose, meningokokkensepsis, necrotiserende fasciitis, trombotische trombocytopenische purpura, toxic shock syndrome, vasculitis, vasculitis in combinatie met stollingsstoornis, calciphylaxis, atypische calciphylaxis cutis, pyoderma gangrenosum.

Diagnostiek:
Bloedbeeld, trombocyten, elektrolyten, antitrombine III, vrij proteïne C, vrij en totaal proteïne S, PT, PTT, d-dimeren, fibrinogeen, kweken, bloedkweken.

Therapie:
Deze patiënten liggen meestal al op de intensive care voor de behandeling van septische shock. Naast hydratie en behandeling van eventuele onderliggende infectie met i.v. breedspectrum antibiotica kan ook antistolling nodig zijn met heparine, suppletie van stollingsfactoren, fresh frozen plasma, proteïne C concentraat, trombocyten. Chirurgisch debridement is vaak (herhaaldelijk) nodig en moet soms ook al vroeg worden ingezet indien er gebieden met diepe necrose zijn waarin ook nog de infectie voortwoekert zoals bij necrotiserende fasciitis. Bij idiopathische purpura fulminans worden corticosteroïden toegevoegd.

Voor de antibiotica keuze zie onder het hoofdstuk necrotiserende fasciitis, en onder sepsis. Het beleid verschilt per ziekenhuis en wordt vaak bepaald na overleg met de medisch microbioloog en aan de hand van kweekuitslagen als die beschikbaar zijn. Vaak wordt clindamycine toegevoegd omdat dit toxinen kan remmen.

Bij verdenking op type I, menginfectie van anaëroben, Gram-negatieve aërobe bacteriën, en enterococcen:
R/ amoxicilline-clavulaanzuur 6 dd 1200 mg i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v. + gentamicine 1 mg/kg i.v. ***
R/ amoxicilline 4 dd 1 g i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v. + gentamicine 1 dd 4 mg/kg i.v.
R/ cefuroxim 3 dd 1500 mg i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v. + gentamicine 1 dd 4 mg/kg i.v.
R/ cefotaxim 4 dd 1 g i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v.
R/ meropenem 3 dd 1 gram i.v.

Bij verdenking op type II, infectie met Streptococcus pyogenes (ß-hemolytische streptokokken groep A):
R/ benzylpenicilline (penicilline G) 6 dd 1 miljoen E i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v.
Of (bredere dekking):
R/ amoxicilline-clavulaanzuur 4 dd 1200 mg i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v. ***
R/ amoxicilline-clavulaanzuur 4 dd 1200 mg i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v. + gentamicine 1 dd 6 mg/kg i.v.
R/ cefotaxim 4 dd 1 g i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v.
Clindamycine wordt niet alleen toegevoegd als antibioticum maar ook vanwege de directe remming van de eiwitsynthese en daarmee de toxineproductie.

Onbekende verwekker:
R/ benzylpenicilline (penicilline G) 6 dd 2 miljoen E i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v. + gentamicine 1 dd 6 mg/kg i.v. ***
R/ benzylpenicilline (penicilline G) 6 dd 2 miljoen E i.v. + clindamycine 3 dd 600 mg i.v. + ciprofloxacine 2 dd 400 mg i.v.
R/ amoxicilline 4 dd 1000 mg i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v. + gentamicine 1 dd 6 mg/kg i.v.
R/ ceftriaxon 1 dd 2000 mg i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v. + gentamicine 1 dd 6 mg/kg i.v.
R/ cefuroxim 3 dd 1500 mg i.v. + metronidazol 3 dd 500 mg i.v. + gentamicine 1 dd 6 mg/kg i.v.

R/ IvIg.
R/ heparine. Voorzichtig met het inzetten hiervan, in de acute fase kan ook een verbruikscoagulopathie aanwezig zijn met bloedingen. Stolling met vitamine K antagonisten kan averechts werken omdat ook proteïne C en S vitamine K afhankelijk zijn.
R/ bij proteïne S deficiëntie fresh frozen plasma, 15-20 mL/kg, herhalen elke 12 uur.
R/ bij proteïne C deficiëntie Ceprotin (proteïne C concentraat) 100 u/kg, gevolgd door 50 u/kg elke 6-12 uur. Als dit niet beschikbaar is fresh frozen plasma 15-20 mL/kg, herhalen elke 12 uur. Streef naar dal spiegels voor het vrij proteïne S en voor de proteïne C-activiteit van > 0.25 IE/ ml. Plasma bevat zowel proteïne C en S en heeft als voordeel dat het in alle ziekenhuizen direct beschikbaar is. Belangrijke nadelen zijn de risico’s op onderbehandeling, het grote volume plasma noodzakelijk (concentraties proteïne C en S 0,6-0,8 IE/ ml plasma) en de frequente toediening daarvan (T1/2 proteïne C 6-16 uur, T1/2 proteïne S 36 uur). Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie met purpura fulminans of een door een vitamine K-antagonist geïnduceerde huidnecrose plasma alleen gebruiken indien proteïne C concentraat niet beschikbaar is.




Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.