Systemische sclerodermie (synoniemen: scleroderma diffusa, sclerodermia generalisata, systemic sclerosis, progressive systemic sclerosis) is een zeldzame (circa 25 nieuwe gevallen per jaar) maar zeer ernstige aandoening (hoge morbiditeit en mortaliteit), die snel progressief kan verlopen. Het is een multisystem bindweefselziekte gekenmerkt door diffuse, symmetrische fibrose van de huid en verschillende interne organen (maagdarmkanaal, hart, nieren, longen), vasculaire afwijkingen (Raynaud fenomeen, vaatobstructie met ischemie tot gevolg), gewrichtsklachten, en autoimmuunafwijkingen. Het begint meestal tussen 30e-50e levensjaar, vrouwen zijn vaker aangedaan. Het Raynaudfenomeen vormt in 90% van de gevallen het eerste symptoom. De toevoeging 'systemische', grenst het beeld af van gelokaliseerde sclerodermie (morfea), waarbij ook sclerose van de huid optreedt, histologisch niet te onderscheiden van sclerose bij systemische sclerodermie, maar zonder interne manifestaties. De diagnose systemische sclerodermie wordt gesteld als er sprake is van aanwezigheid van het ARA major criterium proximale sclerodermie (sclerose van de huid proximaal van de metacarpo-phalangeale respectievelijk metatarso-phalangeale gewrichten), of twee minor criteria: sclerodactylie, acrale littekens ('digital pitting scars'), pulp loss (afname van het weefselvolume aan de vingertoppen), en dubbelzijdige longfibrose.



De ARA criteria zijn ruim, daarom wordt er een onderverdeling gemaakt in een gelimiteerde vorm (L-SSc: limited systemic sclerosis) en een diffuse vorm (D-SSc: diffuse systemic sclerosis). Bij L-SSc is de sclerose beperkt tot handen, onderarmen en gelaat; interne afwijkingen zijn oesophagus dysmotiliteit, soms pulmonale hypertensie. L-SSc verloopt meestal mild, redelijke prognose. De huidafwijkingen bij D-SSc zijn vaak snel progressief, de romp is altijd betrokken in het ziekteproces. De interne manifestaties van het ziektebeeld zijn divers, maar bijna altijd ernstig en uiteindelijk fataal. Het subtype CREST syndroom (Calcinosis cutis, Raynaud fenomeen, oEsophagus dysmotiliteit, Sclerodactylie en Teleangiëctasieën) kan het best ingedeeld worden bij de gelimiteerde variant van dit ziektebeeld, maar ook D-SSc patiënten kunnen (onderdelen van) dit syndroom hebben.




In 2013 zijn ook de ACR / Eular criteria opgesteld. Bij 9 of meer punten kan de diagnose systemic sclerosis worden gesteld.



Klinische kenmerken van systemische sclerodermie

Huidafwijkingen. Aanvankelijk oedeemvorming (stijve, gezwollen vingers). Vervolgens geïndureerde huidafwijkingen: de huid is strak en glanzend, kan rond de gewrichten voor bewegingsbeperking zorgen, en kan niet normaal opgepakt en geplooid worden ('unable to pinch'). Het normale huidrelief verdwijnt, de haargroei vermindert. Onregelmatig vlekkerige of diffuse hypo- of hyperpigmentatie kan ontstaan, vooral in de nek. Tenslotte kan de huid atrofisch en zacht worden.
Het ziektebeeld wordt duidelijk wanneer de huid sclerotisch verhard raakt. Bij SSc begint dit aan handen en gelaat. Indien er geen huidafwijkingen aan de handen bestaan, moet een andere diagnose overwogen worden. In het gelaat wordt de huid rond de ogen en van de neus strak, rimpels vervagen en de neus wordt spits, puntig. De mondopening wordt beperkt (microstomie), de lippen worden zeer dun en rondom de mond ontstaan radiaire groeven. Het zo typerende strakke maskerachtige gelaat ontstaat. Ziekteprogressie uit zich in het naar proximaal uitbreiden van de huidsclerose. De huid laag lumbaal en de nates blijven bijna altijd gespaard. Teleangiectasieën (gelaat, romp, handpalmen) kunnen in het gehele spectrum van SSc voorkomen (CREST, L-SSc en D-SSc). Calcinosis cutis ook, maar vooral bij CREST syndroom. Vooral aan de vingertoppen, maar ook boven gewrichten kunnen kalkdeposities ontstaan, variërend van een enkele subcutane nodus tot grote samengestelde pakketten op verschillende gedeelten van het lichaam. Het Raynaud fenomeen is aanwezig bij 90-98% van de patiënten met SSc. Bij L-SSc is het vaak al jaren aanwezig, reeds voordat er sprake is van duidelijke huidafwijkingen, bij D-SSc is het meestal pas recent ontstaan, vaak tegelijk met het begin van de huidveranderingen. De combinatie van vaatspasmen t.g.v. Raynaud en vaatvernauwing door intima proliferatie en fibrose t.g.v SSc veroorzaakt m.n. aan vingertoppen chronische en vaak moeilijk te behandelen ulcera, soms ontstaat gangreen en (auto)amputatie van één of meerdere vingertoppen. Acrale littekens komen in het hele spectrum van SSc voor, vaak gecombineerd met het verschijnsel van verlies van weefselvolume aan de vingertoppen (pulp loss). De vingertoppen vlakken als het ware af, de vingers worden puntig en afgeplat.



Gastro-intestinale afwijkingen. Oesophagus dysmotiliteit komt het meest voor en uit zich in slikklachten, verslikken en zuurbranden, als gevolg van verminderde peristaltiek van de oesophagus door fibrose en oesophageale reflux. Dit laatste kan leiden tot oesophagitis en stricturen. Tengevolge van peristaltische afwijkingen kan vertraagde ontlediging van de maag optreden en veranderde motiliteit van zowel de dunne als de dikke darm. Daardoor kan pseudoobstructie en malabsorptie door bacteriële overgroei ontstaan. Verder kan een toxisch megacolon, volvulus en stenose optreden.

Renale afwijkingen. Nierafwijkingen ontstaan met name bij D-SSc. Klinische manifestaties zijn hypertensie en proteïnurie. Sinds het gebruik van ACE remmers en het ontwikkelen van hemodialyse is de mortaliteit tengevolge van renale crise bij systemische sclerodermie dramatisch afgenomen. Risicofactoren voor het uitlokken van een renale crise zijn: snelle progressie van de huidafwijkingen, congestief hartfalen, therapie resistente hypertensie en een significant verhoogde kreatininewaarde. Ook is beschreven dat hoge doseringen prednison een renale crise kunnen uitlokken.

Pulmonale afwijkingen. De laatste jaren zijn de pulmonale afwijkingen bij D-SSc de voornaamste doodsoorzaak. Dit is mede het gevolg van de verbeterde therapeutische opties op renaal gebied. Een fibroserende alveolitis en pulmonale hypertensie zijn de meest voorkomende afwijkingen. Waarschijnlijk is de fibroserende alveolitis het gevolg van toegenomen collageen vorming en de daaraan voorafgaande ontstekings-reacties. De pulmonale hypertensie is een uiting van de vasculaire veranderingen bij dit ziektebeeld. De interstitiële afwijkingen komen vooral voor bij D-SSc, de pulmonale hypertensie met name bij L-SSc. Patiënten presenteren zich met klachten van moeheid, kortademigheid bij inspanning en droge hoest.

Cardiale afwijkingen. Cardiale klachten komen weinig voor, en de symptomen zijn vaak niet specifiek (moeheid, kortademigheid en hartkloppingen). Tengevolge van fibrose van het geleidingssysteem kunnen patiënten aritmieën krijgen. Pericarditis en myocard fibrose komt nog al eens voor. Rechtszijdige decompensatie door fibrose of pulmonale hypertensie kunnen een uiting zijn van progressie van het ziekteproces.

Gewrichts en spierafwijkingen. Flexiecontracturen, artralgie en arthritis kunnen voorkomen bij SSc. Soms kan het, samen met het Raynaud fenomeen een eerste uiting van de ziekte zijn. Flexiecontracturen kunnen het gevolg zijn van de bovenliggende sclerosering van de huid. Ook artritis en fibrose van de pezen komen voor. Hierdoor ontstaan de zogenaamde 'palpable tendon friction rubs', het duidelijk voelbare 'kraken' van pezen bij beweging. Dit laatste kan vaak gevoeld worden aan de pezen van de onderarmen. Een myositis, nauwelijks te onderscheiden van een polymyositis komt af en toe voor. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door microvasculaire beschadiging. Proximale spierzwakte, een afwijkend EMG en een verhoogd CPK kunnen worden gevonden.

Neurologische afwijkingen. Trigeminus neuralgie komt bij 4% van de patiënten voor. De diagnose carpaal tunnel syndroom gaat soms vooraf aan de diagnose systemische sclerodermie. Dit is misschien een verkeerde diagnose, en in werkelijkheid het gevolg van een (nog) niet duidelijk Raynaud fenomeen, aangezien dit zich ook kan presenteren met pijnlijke en tintelende vingers.


Diagnostiek:
Oriënterend hematologisch, lever en nierfunctie, CPK, 24-uursurine op eiwit en kreatinine, kreatinineklaring, ANA (ANA positief in serum van > 95% van patiënten met SS), anti dsDNA, reumafactoren, antistoffen tegen Scl-70 (in 35% (20-70%) positief; indien aanwezig specifiek voor SS), anti-centromeren, ENA, RNP, SM, SS-A, SS-B (CLB). Longfoto, zonodig CT-scan, longfunctieonderzoek. ECG. Slikfoto's of video. Biopt lesionale huid, zonodig EMG, spierbiopt.

Therapeutische opties bij sclerodermie
Het fenomeen van Raynaud veroorzaakt een hoge morbiditeit onder deze patiënten groep. Preventieve maatregelen in de zin van voorkomen van temperatuurverschillen (koude) zijn zeer belangrijk. Daarnaast kunnen vaatverwijders de frequentie en ernst van de klachten verminderen. Calcium antagonisten zoals nifedipine zijn qua werking superieur ten opzichte van de overigen. Zie verder onder Raynaud fenomeen.
Klachten van de tractus digestivus zoals gastro-oesofageale reflux en oesophagus dismotiliteit kunnen met praktische adviezen bestreden worden zoals het hoofdeinde van het bed verhogen en het nuttigen van frequente en kleine maaltijden. Pharmacologische behandeling bestaat uit het gebruik van protonpompremmers, met name omeprazol. Maagontledigingsstoornissen kunnen adequaat behandeld worden met cisapride.
De behandeling van de renale crise bij sclerodermie is verbeterd met de komst van de ACE (angiotensine converting enzyme) remmers.
Pulmonale hypertensie als complicatie bij L-SSc kan soms reageren op behandeling met calciumantagonisten. In zeer ernstige gevallen kunnen intraveneus prostaglandines toegepast worden. Recent is ook effect beschreven van bosentan (Tracleer), een endotheline receptor antagonist. Alveolitis wordt sinds enkele jaren met redelijk succes behandeld met cyclophosphamide, soms in combinatie met prednison.
Hartritmestoornissen en geleidingsstoornissen kunnen behandeld worden met de standaard anti-arythmica en het plaatsen van een pacemaker.
Sclerodermie:
Algemene adviezen: bescherming tegen koude en temperatuurswisselingen, verzorging van de huid. Lichamelijk actief blijven bv. met behulp van fysiotherapie; strak en stijf worden van huid en gewrichten treedt snel op en is moeilijk terug te draaien.
De meeste toegepaste therapeutica zijn slechts symptomatisch werkzaam of bestrijden complicaties zonder de progressie tot staan te kunnen brengen. In het verleden was behandeling voornamelijk gericht op de fibrotische component van sclerodermie. D-penicillamine is een middel dat het cross-linken van collageen verhindert en zodoende de uiteindelijke fibrose bestrijdt. Gedurende jaren werd dit geneesmiddel toegepast voor de behandeling van systemische sclerodermie, echter recente studies konden geen duidelijk gunstig effect aantonen. Interferon-gamma remt collageen synthese, maar gezien de forse bijwerkingen (nierfunctiestoornissen) en de matige effectiviteit, wordt dit middel nog nauwelijks toegepast.
De laatste jaren is er meer aandacht voor immunomodificerende therapie. Methotrexaat wordt in toenemende mate toegepast, dit middel zou een gunstig effect hebben op skin score, het algemeen welbevinden en kreatinineklaring. Studies met grotere patiënten aantallen en langere follow-up zijn echter nog nodig. Systemische corticosteroïden worden met name toegepast bij inflammatoire processen zoals myositis, pericarditis en alveolitis. Dit middel zou echter in hoge doseringen een renale crise uit kunnen lokken. Zeer recent werd therapeutisch succes geboekt met een procedure waarbij autologe stamcel transplantatie gebruikt werd om de autoreactieve T-cellen te elimineren. Deze methode wordt toegepast bij autoimmuunziektes met een zeer slechte prognose.
Voor al deze regulier toegepaste middelen geldt dat de bijwerkingen fors kunnen zijn, dat de progressie er niet mee tot staan kan worden gebracht, en dat voldoende evidence over de effectiviteit, met name de langere termijn prognose, ontbreekt. Door de zeldzaamheid van sclerodermie is het ook bijzonder moeilijk om klinische trials uit te voeren.

Therapie:
Kou vermijden.
Stoppen met roken.

Vaatverwijders:
R/ amlodipine 5-10 mg per dag.
R/ sildenafil 12.5-100 mg per dag.
R/ Iloprost 0.5-2 ng/kg/min gedurende 3-6 uur.
R/ Alprostadil 20-60 µg eenmalig.

Immunosuppressiva:
R/ prednison 40-60 mg per dag, indien goed resultaat langzaam afbouwen, vooral werkzaam in oedemateuze beginstadium. Geen effect op langere termijn wat betreft dermale en viscerale afwijkingen.
R/ methylprednisolon stootkuur 1 gram op 3 opeenvolgende dagen, te herhalen.
R/ methotrexaat 10-15 mg per week.
R/ mycofenolaat mofetil 1-2 g per dag.
R/ cyclofosfamide 50-100 mg per dag of puls therapie 500-1000 mg 1 keer per maand.

Overige:
R/ NSAID's bij arthralgieën


Differentiële diagnose van sclerodermie

Morfea
Histologisch is er geen onderscheid mogelijk tussen systemische sclerodermie en morfea (lokale sclerodermie). Klinisch is dit onderscheid wel goed mogelijk. Patiënten hebben vaak een of meerdere, scherp begrensde geïndureerde maculae of plaques op de romp. De laesies variëren in grootte van 1-30 centimeter in doorsnede. Deze zijn meestal glanzend en was-achtig van kleur. In de actieve fase zijn de sclerotische huidgebieden nog omgeven door een erythemateuze rand (lilac ring). De huidafwijkingen zijn niet pijnlijk en meestal asymmetrisch. Het merendeel van de morfea laesies bevindt zich op de romp, soms kunnen ook de ledematen aangedaan zijn. De handen en vooral de vingertoppen zijn nooit afwijkend. Patiënten hebben geen Raynaud-achtige klachten, evenmin zijn er aanwijzingen voor viscerale afwijkingen.

Eosinofiele fasciitis (syndroom van Shulman)
Dit ziektebeeld wordt gekenmerkt door de snel ontstane, meestal pijnlijke zwelling van een of meer ledematen. Dit wordt binnen enkele dagen tot weken gevolgd door bruin-rode, houtachtige induratie van de huid ter plaatse. Typerend is het peau d'orange aspect van de geïndureerde huid. Naast deze genoemde klinische verschillen ten opzichte van systemische sclerodermie, ontbreken ook de nagelbed afwijkingen en het Raynaud fenomeen. Handen en gelaat doen nooit mee in dit ziekteproces, hierdoor kan eosinofiele fasciitis met name onderscheiden worden van systemische sclerodermie. In het perifere bloed wordt vaak een eosinofilie gevonden, het ontbreken hiervan sluit deze diagnose echter niet uit. Een hoge bezinking kan voorkomen. ANA's zijn negatief. Een spier-fascie biopt kan de diagnose rond maken, karakteristiek wordt een eosinofiel ontstekingsinfiltraat in de subcutis en rond de fascie gevonden. Contracturen van de gewrichten is een vaak optredend verschijnsel. Zie ook onder eosinofiele fasciitis.

Scleroedeem (Buschke of diabeticorum)
Scleroedeem is een zeer zeldzame collageen afwijking. De huidafwijkingen bevinden zich voornamelijk op de rug en de schouders. Er bestaan twee vormen, namelijk Scleroedeem van Buschke (scleroedema adultorum) en scleroedema diabeticorum. De eerstgenoemde zou een post-infectieuze oorzaak hebben. Scleroedema diabeticorum wordt bij diabetici gezien. Scleroedeem van Buschke treedt vaak op na een streptokokken infectie. Enkele weken na de infectie kan een snel progressieve, symmetrische, pijnloze induratie van de huid van de nek, rug en schouders bemerkt worden. Handen en voeten zijn nooit afwijkend. Een voorbijgaand erytheem wordt nog al eens gezien. De induratie kan na 6 tot 24 maanden spontaan in regressie gaan. Soms echter persisteren deze gedurende jaren. Het laboratorium onderzoek laat geen specifieke afwijkingen zien. De histologie is wel specifiek, de epidermis is normaal, de dermis is echter sterk verbreed. Deze verbreding wordt veroorzaakt door een toename in grootte van de collageenbundels zelf. Deze bundels worden van elkaar gescheiden door heldere ruimtes die hyaluronzuur bevatten. Scleroedema diabeticorum vertoont hetzelfde klinische en histologische beeld met uitzondering van de infectieuze fase. De huidafwijkingen ontstaan meestal iets geleidelijker en het erytheem ter plaatse wordt vaker gezien en persisteert langer. De diabetici zijn vaak oudere patiënten met een slecht ingestelde diabetes, welke al jaren aanwezig is. Het goed instellen van de diabetes heeft geen effect op de huidafwijkingen. In tegenstelling tot scleroedeem van Buschke, wordt zelden een regressie van de huidafwijkingen gezien.

POEMS syndroom
POEMS is een acronym voor polyneuropathie, organomegalie, edema (oedeem) of endocrinopathieen, M-proteïnen (monoclonale antistoffen, paraproteïnen) en scleroderma-achtige huidafwijkingen.


Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, Amsterdam UMC.