Bij chronische urticaria (langer dan 6 weken bestaand) kan met een gestructureerde aanpak (goede anamnese met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst, en gericht laboratoriumonderzoek) in circa 45% van de gevallen een onderliggende oorzaak worden gevonden, die soms kan worden weggenomen (geneesmiddelenreacties, ziekten) of vermeden (dermografisme, andere fysische prikkels, voedselallergie). In alle andere gevallen is men helaas aangewezen op symptomatische therapie met antihistaminica of (in ernstige gevallen) immunosuppresieve middelen. En wachten tot het spontaan over gaat. Circa 30-50% van de chronische urticaria patiënten geneest binnen 1 jaar vanzelf.

Behandeling van acute en chronische urticaria:
De basis van de behandeling is het voorschrijven van niet-sederende antihistaminica en die blijven in alle opklimmende fasen van het stappenplan er bij nodig. Daarnaast in ernstige gevallen als dat nodig is ook prednison 0.25 - 1 mg/kg toevoegen aan de behandeling, in alle fasen van het stappenplan. Waarbij wel moet worden gezocht naar alternatieven als prednison in te hoge doseringen (>20 mg) of te lang (>6 maanden) moet worden gegeven. Osteoporose profylaxe niet vergeten. Als de niet sederende antihistaminica in de standaard dosering niet voldoende helpen, dosering verhogen tot maximaal 4 x de standaard dosering. Dit is off-label gebruik maar het is uitgezocht dat het veilig kan. Als dat ook niet werkt kan men andere, oudere antihistaminica (vaak meer sederende) uitproberen in plaats van de niet-sederende, of erbij, en/of montelukast (Singulair) toevoegen. De evidence achter montelukast is niet groot. In het verleden werd ook geadviseerd om H2 remmers zoals Zantac (ranitidine) of Tagamet (cimetidine) toe te voegen aan gewone antihistaminica, en de Amerikaanse en Engelse richtlijnen adviseren dat nog steeds, maar de Nederlandse niet. Omdat de H2-remmers door competitie op receptoren alleen maar het effect van de H1-remmers verhogen, en dan kan men net zo goed de H1-remmer overdoseren. Eventueel kan ook doxepine nog worden geprobeerd, een antidepressivum met H1 en H2 neveneffecten. Sommige vormen van fysische urticaria (druk urticaria, koude urticaria, urticaria solaris en aquagene urticaria) reageren niet of slecht op antihistaminica. De volgende stap is het toevoegen van ciclosporine of omalizumab. De buitenlandse richtlijnen plaatsen ciclosporine voor omalizumab, de Nederlandse richtlijn wijkt daarvan af en noemt omalizumab als eerste omdat de kwaliteit van de studies naar omalizumab hoger is dan de ciclosporine studies, die van oudere datum zijn. In de praktijk wordt toch vaak de voorkeur aan ciclosporine gegeven, ook omdat omalizumab vanwege de hoge prijs nog maar in een beperkt aantal centra kan worden voorgeschreven en omdat het injecties zijn waarvoor een bewaakte setting moet worden georganiseerd. De Nederlandse werkgroep is ook niet helemaal ongevoelig voor de kostenoverwegingen want zij houdt een periode van 6 maanden aan alvorens het voorschrijven van omalizumab te overwegen. De volgende stap is het uitproberen van andere immunosuppresiva, zoals methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat mofetil, dapson, plaquenil, sulfasalazine, colchicine, intraveneuze immunoglobulinen, plasmaferese, en UVB therapie.


Bij ernstige acute urticaria of angio-oedeem:
R/ Prednison 30-60 mg totdat de klachten afnemen. Bij langer gebruik (> 3 maanden) in doseringen > 7.5 mg osteoporose profylaxe starten.
R/ Stootkuur prednison voor korte duur (40-35-30-25-20-15-10-stop of 60-50-40-30-20-15-10-stop).
Bij acute benauwdheid t.g.v. angio-oedeem: zie onder Quincke oedeem.

Stappenplan voor de behandeling van acute en chronische urticaria:

Stap 1: niet-sederende antihistaminica
R/ Zyrtec (cetirizine) 1 dd 10 mg, Xyzal (levocetirizine) 1 dd 5 mg.
R/ Claritine (loratadine) 1 dd 10 mg, Aerius (desloratadine) 1 dd 5 mg.
R/ Telfast (fexofenadine) 1 dd 120 of 180 mg.
R/ Mizollen (mizolastine) 1 dd 10 mg.
R/ Kestine (ebastine) 1 dd 10 mg.
R/ Rupafin (rupatadine) 1 dd 10 mg.

Stap 2: verhogen dosering niet sederende antihistaminica (off-label)
Tot 4 x overdoseren is geen probleem. NB: dit is alleen uitgezocht voor de niet-sederende antihistaminica (cetirizine 8x [80 mg] (kind: 4x), levocetirizine 6x [30 mg], loratadine 4x [40 mg], desloratadine 4x [20 mg], fexofenadine 5x [690 mg]), en bij hoge doseringen kan het wel sederen. Het off-label overdoseren moet worden uitgelegd aan de patiënt en vaak ook aan de apotheker en aan de apothekersassistenten.

Stap 3: probeer andere, oudere antihistaminica
Probeer indien niet sederende antihistaminica in overdosering onvoldoende helpen andere antihistaminica uit, desnoods de oudere, sterk sederende. Ook combinaties van een niet-sederend middel overdag en een sederend middel (Nedeltran, Phenergan) voor de nacht zijn mogelijk.
R/ Matig sederende antihistaminica: Tavegyl (clemastine 2 dd 1 mg)
R/ Sederende antihistaminica: hydroxyzine 1-4 dd 25 mg, Fenistil (dimetindeen) 3 dd 1-2 mg, Zaditen (ketotifen) 2 dd 1-2 mg.
R/ Sterk sederende antihistaminica: Nedeltran (alimemazine) 1-4 dd 5-10 mg, Phenergan (promethazine) 1-3 dd 25-50 mg. Met name voor 's nachts (overdag niet-sederend, voor het slapen gaan 5-10 mg Nedeltran of 25-50 mg Phenergan).

Stap 4a: voeg antileukotriënen toe (evidence: matig)
Indien antihistaminica onvoldoende helpen kan eventueel combinatietherapie met antileukotriënen (montelukast) worden uitgeprobeerd. Hiervoor geldt dat de werking onzeker is. Recente gecontroleerde studies tonen geen effect aan van toevoeging van montelukast aan antihistaminica, er zijn echter ook studies verschenen die dit wel suggereren.
R/ Singulair (montelukast) 1 dd 10 mg (volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar). De tabletten innemen vóór het slapen gaan, 1 uur vóór of 2 uur ná een maaltijd. Altijd in combinatie met een antihistaminicum.

Stap 4b: voeg doxepine toe (antidepressivum met H1 en/of H2 neveneffecten)
Doxepine in lage dosis is soms effectief, maar kent wel de nodige bijwerkingen.
R/ Sinequan (doxepine) 1-2 dd 25 mg. Combineren met niet-sederend antihistaminicum.

Stap 4c: voeg H2-antihistaminica toe
H2 remmers zoals Zantac (ranitidine) of Tagamet (cimetidine) kunnen worden toegevoegd aan gewone antihistaminica. Zoals eerder genoemd kan men echter net zo goed of beter de H1-remmers overdoseren. Voorbeeld van een uit te proberen combinatie schema bij chronische idiopathische urticaria:
R/ Xyzal (levocetirizine) 5 mg 2 dd + Zantac (ranitidine) 150 mg 2 dd + prednisolon 5 mg 2 dd (of 1 dd 10 mg).

Stap 5: start ciclosporine of vervang prednison door ciclosporine
Als de bovengenoemde maatregelen niet helpen, of als er voor langere tijd prednison nodig is in hogere doseringen om de urticaria onder controle te houden, dan kan ciclosporine worden gegeven. Het bijwerkingen profiel van ciclosporine voor middellange termijn is beter dan van prednison. Als een lage dosering prednison (10-15 mg per dag) afdoende is kan dat wel voor langere tijd worden voorgeschreven.
R/ Neoral (ciclosporine) in lage dosering (3-4 mg/kg of minder verdeeld over 2 giften), voor langere duur (effectief bij 75%).

Stap 6: probeer omalizumab
Indien alle bovengenoemde maatregelen onvoldoende effectief zijn, na een periode van 6 maanden, kan intramusculaire toediening van omalizumab worden overwogen.
R/ Xolair (omalizumab) 300 mg per 4 weken i.m. in de arm of in een dijbeen, toegediend door een arts, verpleegkundige of dokters-assistente. Dit middel moet, zeker in het begin, onder toezicht worden toegediend vanwege de kans op anafylactische reacties. Om het middel te kunnen geven moet het een en ander worden georganiseerd: een setting om het toe te dienen, en voldoende budget (het middel kost ongeveer € 10.000 per patiënt per jaar).

Omalizumab is geregistreerd voor chronische therapieresistente urticaria (niet reagerend op prednison of ciclosporine, of teveel bijwerkingen van deze eerste lijns medicatie). De vergoeding is echter in Nederland nog niet goed geregeld, daarom schrijven veel dermatologen het middel nog niet voor. In de huidige regeling zou het ziekenhuis of het zelfstandig behandelcentrum zelf de kosten voor omalizumab moeten betalen. In de meeste centra is daar niet voldoende budget voor. In de Academische ziekenhuizen is omalizumab ook nog niet overal voor te schrijven. Dat komt omdat de afdelingen een vast budget hebben voor dure geneesmiddelen. Als er een nieuw duur geneesmiddel bijkomt, dan moet het budget voor deze middelen worden verhoogd. Daarvoor moet eerst op raad van bestuur niveau worden onderhandeld met de diverse zorgverzekeraars om het budget te verhogen. Vervolgens moet dit verhoogde budget ook nog worden doorgesluisd naar de afdeling dermatologie. In de praktijk gebeurt dat niet, de budgetten worden eerder verlaagd dan verhoogd. Alvorens een duur middel als omalizumab voor te schrijven moet tot op de bodem worden uitgezocht of er echt geen oorzaak te vinden is voor de urticaria.

Stap 7: probeer andere immunomodulerende therapieën (anecdotal evidence)
R/ Methotrexaat 10-20 mg per week.
R/ Imuran (azathioprine) 1 dd 50-100 mg.
R/ Cellcept (mycofenolaat mofetil) 2 dd 500-1000 mg.
R/ Dapson (deelbare tablet 100 mg) 1 dd 50-200 mg.
R/ Plaquenil (hydroxychloroquine) 1 dd 200-400 mg. Als het goed gaat af te bouwen naar 200 mg om de dag.
R/ Sulfasalazine 2 dd 1000 mg. Langzaam opbouwen, week 1: 1 dd 500 mg, week 2: 2 dd 500 mg, week 3: ochtend 500 mg, avond 1000 mg, week 4 en verder: 2 dd 1000 mg.
R/ Mesalazine (3 dd 500-1000 mg mesalazine).
R/ Colchicine 2 dd 0.5-1.5 mg.
R/ IvIg (intraveneuze immunoglobulinen) 2 g/kg verdeeld over 2-5 dagen, 1 keer per 4 weken. Voor een periode van 3-6 maanden. Eventueel onderhoudsdosering 0.5 mg/kg/dag op 2 opeenvolgende dagen eens per 3-4 weken.
R/ plasmaferese.
R/ UVB therapie.
R/ MabThera (rituximab, anti-CD20, experimenteel).
R/ Endoxan (cyclofosfamide) 50-200 mg per dag (1 dd 1-2 mg/kg).
R/ Prograft (tacrolimus) oraal 2 dd 0.05-0.07 mg/kg (2 dd 3-5 mg, geleidelijk af te bouwen naar 1 dd 1-3 mg).
Ter vergelijk: voor immuunsuppressie bij orgaan donatie is de doseringsrange van tacrolimus 2 dd 0.05-0.15 mg/kg. Tacrolimus is niet beter dan ciclosporine.

Aanvullende maatregelen:
Staak of vervang alle mogelijk verdachte geneesmiddelen (ook orale anticonceptiva, vitaminepreparaten, homeopathische middelen). Zo weinig mogelijk antibiotica en pijnstillers gebruiken (alleen paracetamol). Ga na of er niet-specifieke verergerende factoren meespelen (warmte, warm douchen, acetylsalicylzuurgebruik, stress, psychische factoren, alcohol, roken) en probeer die te vermijden. Test op dermografisme en wijs patiënten met dermografisme er op dat krabben het alleen maar verergert en bestrijd zorgvuldig mogelijke oorzaken van jeuk (droge huid, eczeem) in deze categorie. Probeer als alle maatregelen falen eventueel een 'eliminatie dieet' uit onder begeleiding van een diëtiste.

Lokale middelen:
R/ verzorgende / vochtinbrengende crèmes bij droge huid.
R/ lokale antipruriginosa zoals mentholpreparaten: levomenthol 1% in carbomeerwatergel FNA, levomenthol 1% in lanettecrème I FNA, mentholcrème 0.5%, mentholcrème 2%, mentholstrooipoeder 2%.





Referenties

1.	Kozel MM, Sabroe RA. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs 2004;64:2515-2536.
2.	Di Lorenzo G, Pacor ML, Mansueto P, Esposito Pellitteri M, Lo Bianco C, Ditta V, Martinelli N, Rini GB. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in monotherapy and desloratadine plus montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:619-625.
3.	Kessel A, Bamberer E, Toubi E. Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria: an open-label prospective study. J Am Acad Dermatol 2005;52:145-148.
4.	NVDV richtlijn chronische spontane urticaria 2015. PDF
5.	AAIR Guideline Acute Urticaria 2000. Part 1: Acute Urticaria/Angioedema. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2000;85:525-531. PDF
6.	AAIR Guideline Chronic Urticaria 2000. Part II: Chronic Urticaria/Angioedema. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2000;85:532-544. PDF
7.	Fine LM, Bernstein JA. Guideline of Chronic Urticaria Beyond. Allergy Asthma Immunol Res 2016;8(5):396-403. PDF
8.	ACAAI-angioedema-update-2013. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, Khan D, Sheikh J, Weldon D, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller DE, Spector SL, Tilles SA, Wallace D; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology. A focused parameter update: hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 2013;131(6):1491-1493. PDF
9.	ACAAI-diagnosis-and-management-acute-and-chronic-urticaria-2014. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, Sheikh J, Weldon D, Zuraw B, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller DE, Spector SL, Tilles SA, Wallace D. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI); American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI); Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133(5):1270-1277. PDF
10.	Powell RJ, Du Toit GL, Siddique N, Leech SC, Dixon TA, Clark AT, Mirakian R, Walker SM, Huber PA, Nasser SM; British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI). BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy 2007;37(5):631-650. PDF
11.	Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009;64(10):1417-1426. PDF
12.	Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009;64(10):1427-1443. PDF
13.	Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria. World Allergy Organ J 2012;5 Suppl 1:S1-S5. PDF
14.	Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69(7):868-887. PDF
15.	Giménez-Arnau AM. Omalizumab for treating chronic spontaneous urticaria: an expert review on efficacy and safety. Expert Opin Biol Ther 2017;17(3):375-385.

Auteur(s):
dr. Jan R. Mekkes. Dermatoloog, AMC, Amsterdam.
dr. M.M.A. Kozel. Dermatoloog, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk.